專(zhuān)利名稱(chēng)：一種伊潘立酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮的制備方法。
背景技術(shù)：
近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)精神分裂癥患病率已呈上升趨勢(shì)，據(jù)2002年我國(guó)衛(wèi)生部的報(bào)告， 我國(guó)精神分裂癥患者約有800萬(wàn)人，每年新增患病人數(shù)15萬(wàn)人，到2006年將增加到860萬(wàn)人左右。精神分裂癥發(fā)病率高，發(fā)病年齡早，導(dǎo)致殘疾的情況也相對(duì)早。根據(jù)上述特征，精神分裂癥是造成社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要疾病之一?？咕癫∷幬镆话惴譃閮纱箢?lèi)，即第一代抗精神病藥物(FGAs ；或稱(chēng)經(jīng)典抗精神病藥物)和第二代抗精神病藥物(SGAs ；或稱(chēng)非典型抗精神病藥)。第一代抗精神病藥物的藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體，故又被稱(chēng)為多巴胺受體阻滯劑，其代表為氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利、泰爾登等，這些藥物對(duì)中樞的多巴胺D2受體有較強(qiáng)的親和力。第二代抗精神病藥物的藥理作用為對(duì)中樞多種受體的綜合調(diào)節(jié)作用，目前按照其藥理作用分為以下四類(lèi)(1)5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑(SDAs)，如利培酮、齊拉西酮；(2)多受體作用藥(MARTAs)，如氯氮平、奧氮平、喹硫平；(3)選擇性D2/D3受體拮抗劑，如阿米舒必利；D2和5HT1A受體部分激動(dòng)劑、5HT2A受體的拮抗劑，如阿立哌唑。與第一代抗精神病藥物相比，第二代抗精神病藥物對(duì)改善精神分裂癥的陰性癥狀、情感性癥狀及認(rèn)知功能方面具有優(yōu)勢(shì)。伊潘立酮是非典型抗精神病藥物，為5-HT2A/D2雙重拮抗劑，可同時(shí)拮抗5_羥色胺5-HT2A受體/多巴胺D2受體。臨床上，這類(lèi)藥物不僅能在有效治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、妄想、行為怪異)的同時(shí)減少EPS的發(fā)生，而且能改善精神分裂癥陰性癥狀(情感和語(yǔ)言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，經(jīng)典抗精神病藥物氟哌啶醇則無(wú)此作用。伊潘立酮作為一種抗精神病新藥，本品有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。伊潘立酮的合成方法有很多種，現(xiàn)在比較經(jīng)典的方法是美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)的制備方法 (US4366162)
權(quán)利要求
1.一種伊潘立酮的制備方法，其特征在于將原料6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑，再與原料4-羥基-3-甲氧基苯乙酮反應(yīng)生成144-[344-(6_氟-1，2-苯丙異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和1-溴-3-氯丙烷在堿存在的條件下反應(yīng)生成3-[1_(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑，然后與4-羥基-3-甲氧基苯乙酮在堿性條件下反應(yīng)，生成1-W-[344-(6-氟-1，2-苯丙異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯]乙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中合成方法為(1)3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑的制備將6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽、堿和有機(jī)溶劑混合完全，在5-10°C 下，加入1-溴-3-氯丙烷和有機(jī)溶劑，保溫?cái)嚢?-12小時(shí)，然后將混合物倒入0°C _5°C水中，過(guò)濾，過(guò)濾后得到固體，干燥，得到3-[1- (3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑；(2)伊潘立酮的制備將3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑、堿和有機(jī)溶劑混合完全，在40°C -60°C下，加入碘化鉀或碘化鈉、4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和有機(jī)溶劑，在 400C -60°C下反應(yīng)25 -35小時(shí)，過(guò)濾，將濾液濃縮至干，得半固體狀物，向其中加入甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇等中的一種或幾種，加熱溶解完全，趁熱過(guò)濾，濾液冷藏靜置8-16小時(shí)，過(guò)濾后得到固體，干燥，得伊潘立酮粗品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中伊潘立酮粗品的精制方法為將伊潘立酮粗品和有機(jī)溶劑混合，攪拌加熱回流至固體全溶解，加入活性炭，脫色，趁熱過(guò)濾，將濾液靜置8-M小時(shí)，過(guò)濾，過(guò)濾后得到固體，干燥，得伊潘立酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中(1)3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑的制備中的堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺等中一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中(1)3-[1-(3_氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2-苯丙異噁唑的制備中的有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、二甲亞砜中等中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中(2)伊潘立酮的制備中堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺等中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中(2)伊潘立酮的制備中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、1，4- 二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、吡啶、二甲基亞砜等中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種伊潘立酮的制備方法，其中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基亞砜等中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開(kāi)了一種伊潘立酮的制備方法，將原料6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并異噁唑鹽酸鹽與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)得到3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1，2苯丙異噁唑，再與原料4-羥基-3-甲氧基苯乙酮反應(yīng)生成伊潘立酮。研究表明，該制備方法產(chǎn)生的副產(chǎn)物很容易在純化過(guò)程中去除掉，具有得率高、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102212063SQ20111011916
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月10日
發(fā)明者謝寅省, 趙麗云 申請(qǐng)人:北京美迪康信醫(yī)藥科技有限公司