專利名稱：一種利用微反應(yīng)器進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及進(jìn)行芐基位和烯丙基位氧化反應(yīng)的方法，并涉及用于該方法的微反應(yīng)器。
背景技術(shù)：
芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)是有機(jī)合成中最為有用的幾個(gè)反應(yīng)之一。在發(fā)表過(guò)的研究工作中大都采用過(guò)渡金屬催化劑和過(guò)氧化叔丁基作為催化劑，如鉻，銅，釕等，反應(yīng)非常劇烈并放出大量的熱，所以在實(shí)驗(yàn)中必須采取防護(hù)措施。工業(yè)生產(chǎn)中要求控制更為嚴(yán)格。使用過(guò)渡金屬做催化劑存在大量弊端，氧化鉻類催化劑有巨毒性，釕的化合物價(jià)格過(guò)于昂貴， 反應(yīng)后處理麻煩，很難確保合成產(chǎn)物不受重金屬污染等。Padma Marwah課題組(P. Marwah, A. Marwah and H. A. Lardy, An economical and green approach for the oxidation of olefins to enones, GREEN. CHEM, 2004, 6，570-577.)曾經(jīng)報(bào)道過(guò)一種新型的催化芐基氧化的方法，他們直接采用次氯酸鈉和過(guò)氧化叔丁基做氧化劑。由于次氯酸鈉和叔丁基過(guò)氧化氫反應(yīng)劇烈，放出大量的熱，所以傳統(tǒng)反應(yīng)中必須緩慢滴加次氯酸鈉。反應(yīng)時(shí)間一般在10個(gè)小時(shí)以上，大大限制這個(gè)方法在工業(yè)上的應(yīng)用價(jià)值，并且由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，產(chǎn)物容易過(guò)度氧化而生成副產(chǎn)物。本發(fā)明采用微反應(yīng)器進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果較以往報(bào)道的常規(guī)方法有較大改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)產(chǎn)率和純度高的進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法，并提供用于該方法的微反應(yīng)器。本發(fā)明提出的進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法，采用一種管路式微反應(yīng)器及其驅(qū)動(dòng)裝置，所述微反應(yīng)器由反應(yīng)微管和高效液相色譜HPLC專用的三通連接器組成，其中，三通連接器的兩路的端口由驅(qū)動(dòng)裝置注入反應(yīng)物，另一路與反應(yīng)微管連通；該反應(yīng)微管長(zhǎng)度為50-100厘米，內(nèi)徑為250-500微米；反應(yīng)物在反應(yīng)微管內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)。此外，還包括一水浴池，該水浴池用于控制反應(yīng)微管的反應(yīng)溫度在0°C _25°C之間。本發(fā)明中，反應(yīng)微管可選用迪馬科技有限公司的PEEK管道。PEEK管道是為聚醚醚酮材質(zhì)，具有很好的耐酸耐堿性能。驅(qū)動(dòng)裝置采用微量注射泵(如奧爾科特公司生產(chǎn)的 IP900型微量注射泵)(附圖中P1，P2)，用10毫升注射器時(shí)流量控制精度為0.001-7. 5 mL/
mirio反應(yīng)時(shí)，連接冷卻裝置(水浴池)和收集裝置(收集瓶)。反應(yīng)底物經(jīng)過(guò)三通混合后在反應(yīng)微管內(nèi)發(fā)生氧化反應(yīng)，反應(yīng)物最后流出管路進(jìn)入收集裝置。反應(yīng)裝置如附圖所示。反應(yīng)底物分別裝入兩個(gè)10毫升的注射器，連接到微反應(yīng)器，根據(jù)反應(yīng)底物在反應(yīng)管道內(nèi)的反應(yīng)保留時(shí)間和反應(yīng)底物配比計(jì)算兩個(gè)微量注射泵的注射速度，設(shè)定完畢后兩注射泵同時(shí)啟動(dòng)，反應(yīng)物在三通內(nèi)混合后進(jìn)入微反應(yīng)管進(jìn)行氧化反應(yīng)。具體操作如下將 0. 001摩爾反應(yīng)底物(如二苯并- -吡喃、二苯甲烷、或環(huán)己烯等)和0. 01摩爾叔丁基過(guò)氧
3化氫(重量濃度為70%的溶液)混合并加入乙酸乙酯配成10毫升溶液，吸入一個(gè)10毫升的針筒，控制其微量注射泵流速范圍為0.001-0. 1 mL/min,；另一個(gè)10毫升針筒吸入重量濃度為10%的次氯酸鈉水溶液，控制流速范圍為0. 001-0. 1 mL/min。根據(jù)反應(yīng)物配比和保留時(shí)間調(diào)節(jié)具體流速。使用水浴控制反應(yīng)溫度在0°C-25°C之間。經(jīng)過(guò)三通混合后在微通道內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)物在微通道內(nèi)的保留時(shí)間控制范圍為10-200秒之間。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)溶液直接通入亞硫酸鈉體系(Na2SOjK溶液中)，利用亞硫酸鈉和叔丁基過(guò)氧化氫反應(yīng)使反應(yīng)猝滅，防止其他位點(diǎn)進(jìn)一步氧化；反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；再干燥，濃縮，用300-400目硅膠裝柱，乙酸乙酯和石油醚淋洗，柱層析得純產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色粉末。產(chǎn)率達(dá)68%-94%。本發(fā)明提供的芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法，大幅縮短反應(yīng)時(shí)間，明顯提高了反應(yīng)的產(chǎn)率和純度。 微反應(yīng)器可以精確調(diào)控反應(yīng)物料配比，并且由于反應(yīng)微管具有超高的比表面積和可控的流動(dòng)性，故可以精確控制反應(yīng)溫度和時(shí)間。本發(fā)明采用內(nèi)徑為250-500微米范圍的管路式微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)底物和試劑在動(dòng)力裝置的驅(qū)動(dòng)下按照設(shè)定的流量導(dǎo)入微孔道中快速的發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后直接流出管路，脫離氧化環(huán)境。這樣不僅縮短反應(yīng)時(shí)間， 而且避免了傳統(tǒng)反應(yīng)中由于加料時(shí)間長(zhǎng)、傳熱慢和傳熱不均勻所帶來(lái)的反應(yīng)慢和過(guò)度氧化等現(xiàn)象，大幅提升反應(yīng)收率。特別是烯丙基底物不會(huì)過(guò)度氧化，很好的實(shí)現(xiàn)了綠色合成。在常規(guī)反應(yīng)容器中，叔丁基過(guò)氧化氫和次氯酸鈉反應(yīng)劇烈，放出大量熱使反應(yīng)溫度不能精確控制，所以常規(guī)容器為了避免局部過(guò)熱，反應(yīng)使用冰水浴控制溫度在2-5°C，并且加料方式必須為緩慢滴加。在微反應(yīng)器中，由于微反應(yīng)器具有很大的比表面積，可迅速散熱，所以加料方式可采用按設(shè)計(jì)比例瞬間混合，并且在室溫條件下反應(yīng)即可順利進(jìn)行。本發(fā)明中反應(yīng)底物包括吸電子集團(tuán)和供電子基團(tuán)等各類取代基團(tuán)，也就是說(shuō)本發(fā)明基本不受底物中取代基類型的影響，適用性強(qiáng)。本發(fā)明不僅縮短了反應(yīng)的時(shí)間，避免了過(guò)度氧化現(xiàn)象以及副反應(yīng)的發(fā)生，而且產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有明顯的提高。


圖1為本發(fā)明方法使用的反應(yīng)裝置圖示。P1、P2為奧爾科特公司生產(chǎn)的IP900型微量注射泵，Ml為三通連接器，螺旋形管道為內(nèi)徑250-500微米PEEK材質(zhì)微管道。圖中標(biāo)號(hào)1為微量注射泵，2為三通連接器，3為反應(yīng)微管，4為水浴池，5為收集瓶。
具體實(shí)施例方式為了更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，現(xiàn)列舉下面幾個(gè)實(shí)例加以說(shuō)明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)例。實(shí)施例1
微反應(yīng)器如前所述，反應(yīng)管路內(nèi)徑為500微米，長(zhǎng)度為50厘米。室溫下將0. 182克二苯并-Y -吡喃溶解在7毫升乙酸乙酯中，加入1. 286克70%叔丁基過(guò)氧化氫，適當(dāng)加入少量乙酸乙酯使溶液總體積為10毫升。吸入一個(gè)10毫升的注射器，底物與叔丁基過(guò)氧化氫摩爾比例為1 10，控制流速為0. 025 mL/min (0. 0025mmol/min)；另一個(gè)10暈升注射器吸入10%的次氯酸鈉水溶液，控制流速為0.013 mL/min (0.0175 mmol/min)。通過(guò)三通混合后在微通道內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)物在微通道內(nèi)的保留時(shí)間約為155秒。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)溶液直接通入20毫升質(zhì)量濃度為10% Na2SO3水溶液中，利用Na2SO3和叔丁基過(guò)氧化氫反應(yīng)使反應(yīng)猝滅。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用20毫升，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮，用 300-400目硅膠裝柱，乙酸乙酯和石油醚比例為1:10淋洗，柱層析得純產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色粉末，產(chǎn)率擬％。
權(quán)利要求
1.一種利用微反應(yīng)器進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法，其特征在于采用一種管路式微反應(yīng)器及其驅(qū)動(dòng)裝置，所述微反應(yīng)器由反應(yīng)微管和高效液相色譜HPLC專用的三通連接器組成，其中，三通連接器的兩路的端口由驅(qū)動(dòng)裝置注入反應(yīng)物，另一路與反應(yīng)微管連通；該反應(yīng)微管長(zhǎng)度為50-100厘米，內(nèi)徑為250-500微米；反應(yīng)物在反應(yīng)微管內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)；此外，還使用一水浴池，用于控制反應(yīng)微管的反應(yīng)溫度在0°C _25°C之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述驅(qū)動(dòng)裝置采用注射器；反應(yīng)底物分別裝入兩個(gè)10毫升的注射器，連接到微反應(yīng)器，根據(jù)反應(yīng)底物在微反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)保留時(shí)間和反應(yīng)底物配比，設(shè)定兩個(gè)微量注射器的注射速度，設(shè)定完畢后兩注射器同時(shí)啟動(dòng)，反應(yīng)物在三通內(nèi)混合后進(jìn)入微反應(yīng)管進(jìn)行氧化反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于具體操作如下將0.001摩爾反應(yīng)底物和0. 01摩爾叔丁基過(guò)氧化氫混合并加入乙酸乙酯，配成10毫升溶液，吸入一個(gè)10毫升的針筒，控制其注射器流速范圍為0.001-0. 1 mL/min,；另一個(gè)10毫升針筒吸入重量濃度為10%的次氯酸鈉水溶液，控制流速范圍為0. 001-0. 1 mL/min ；使用水浴控制反應(yīng)溫度在 O0C -25°C之間；反應(yīng)物在微反應(yīng)管內(nèi)的保留時(shí)間控制為10-200秒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)溶液直接通入亞硫酸鈉溶液，利用亞硫酸鈉和叔丁基過(guò)氧化氫反應(yīng)使反應(yīng)猝滅；反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；再干燥，濃縮，用300-400目硅膠裝柱，乙酸乙酯和石油醚淋洗，柱層析得純產(chǎn)物。
5.一種用于芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的微反應(yīng)器，其特征在于由反應(yīng)微管和高效液相色譜HPLC專用的三通連接器組成，其中，三通連接器的兩路的端口由驅(qū)動(dòng)裝置注入反應(yīng)物，另一路與反應(yīng)微管連通；該反應(yīng)微管長(zhǎng)度為50-100厘米，內(nèi)徑為250-500微米；反應(yīng)物在反應(yīng)微管內(nèi)進(jìn)行氧化反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種利用微反應(yīng)器進(jìn)行芐基位和烯丙位氧化反應(yīng)的方法。本發(fā)明采用一種管路式微反應(yīng)器及其驅(qū)動(dòng)裝置，所述微反應(yīng)器由反應(yīng)微管和高效液相色譜HPLC專用的三通連接器組成，該反應(yīng)微管長(zhǎng)度為50-100厘米，內(nèi)徑為250-500微米；氧化反應(yīng)在連續(xù)流動(dòng)的可控微反應(yīng)環(huán)境中進(jìn)行。該微反應(yīng)器成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)叔丁基過(guò)氧化氫和次氯酸鈉氧化反應(yīng)體系的控制，氧化反應(yīng)在微反應(yīng)器中可以數(shù)秒內(nèi)完成，并可有效防止過(guò)度氧化反應(yīng)發(fā)生，大大提高反應(yīng)的選擇性，減少反應(yīng)的副產(chǎn)物。該方法可適用各種不同的芐基和烯丙基底物，反應(yīng)時(shí)間為10-200秒時(shí)，產(chǎn)率可達(dá)68%-94%。
文檔編號(hào)C07C45/28GK102229519SQ201110121190
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月11日
發(fā)明者何雪瓊, 劉小鋒, 呂曉明, 周亞明, 楊永泰, 賈瑜, 鄧名莉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)