專利名稱：一種劍葉龍血素b的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃酮類衍生物高異黃烷的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種劍葉龍血素B (即7-甲氧基-6，4- 二羥基高異黃烷)的合成方法。
背景技術(shù)：
劍葉龍血素B (7-甲氧基-6，4 ‘_ 二羥基高異黃烷)是盧文杰等人從劍葉龍血樹樹皮的氯仿提取物分離得到的高異黃烷(盧文杰，王雪芬，陳家源.劍葉龍血樹氯仿部位化學(xué)成分的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1988，33 (10) :755-758.)。在植物化學(xué)領(lǐng)域，不少的高異黃酮從植物中分離得到，而高異黃烷卻是非常少見。高異黃烷經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有良好的鎮(zhèn)痛作用(劉向明，陳素，張玉霞，張凡， 血竭對(duì)背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞河豚毒素不敏感型鈉電流的調(diào)制及其藥效物質(zhì)的確定，中國(guó)科學(xué)C 輯生命科學(xué)2006，36(1) :76-85)，在血竭資源逐漸枯竭的現(xiàn)實(shí)條件下，對(duì)劍葉龍血素B進(jìn)行化學(xué)全合成將對(duì)深入研究血竭鎮(zhèn)痛作用，以及開發(fā)新的非成癮性的鎮(zhèn)痛藥有重要的意義。高異黃烷的合成在有機(jī)合成是一個(gè)難點(diǎn)，尤其是類似于劍葉龍血素B的多酚羥基的高異黃烷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種劍葉龍血素B的合成方法，可以在血竭資源逐漸枯竭的條件下，利用合成的劍葉龍血素B開發(fā)出非成癮性的鎮(zhèn)痛藥。一種劍葉龍血素B的合成方法，包括如下步驟
甲基化試劑
傕化劑
HO、^5^ ,OH
.^fi
II
過(guò)硫_鹽.堿性傕化’ .h^co HO
HjCO,
III O
HjCO、 HO'
濃鹽酸
傕化劑、坯原劑
H^CO HO
VI
VII
醸性傕化劑.供碳試剖H3c° HO.
χχυσ1
0H迂原劑.反應(yīng)溶媒
HO
；COXT
VIII 劍葉龍血素B(I)經(jīng)發(fā)現(xiàn)有很好的鎮(zhèn)痛活性，是血竭中主要的鎮(zhèn)痛活性成分，本發(fā)明提供的化學(xué)全合成路徑為新的非成癮性鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)發(fā)打下了良好的基礎(chǔ)，可以在血竭資源逐漸枯竭的條件下，利用合成的劍葉龍血素B開發(fā)出非成癮性的鎮(zhèn)痛藥。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例1步驟1 以間二苯酚II為原料，通過(guò)傅-克?；磻?yīng)制得2，4_ 二羥基苯乙酮 III。在裝有回流冷凝管、磁力攪拌子、溫度計(jì)的三口瓶中，加入20ml冰乙酸(AcOH)、 14g氯化鋅(SiCl2)，在100攝氏度的油浴中加熱攪拌使溶解，一次性加入11(11.00g， 0. lmol)，升溫至回流，用薄層色譜監(jiān)控，到達(dá)反應(yīng)終止點(diǎn)后停止反應(yīng)，反應(yīng)液趁熱傾入 100ml50%鹽酸(V V)，冷卻析晶，抽慮得黃色固體，將其置于100mll0%稀鹽酸中加熱純化，冷卻析晶，有淡黃色晶體生成。抽慮，濾渣在紅外燈下干燥。該粗品在以石油醚-丙酮為洗脫劑的柱層析色譜中得白色固體粉末III8. 36g，收率為55%。其中冰乙酸(AcOH)和 14g氯化鋅(&1C12)在反應(yīng)中作為催化劑，在另外的實(shí)施例中也可使用鹽酸和三氯化鋁。III 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ Η2· 49 (3Η, s, -COCH3), 6. 23 (1H, d, J =2. 28Ηζ，Η-3)，6· 36 (1Η, dd, J = 2. 28Hz, J = 8. 8Ηζ，Η_5)，7. 73 (1Η, d, J = 8. 8Ηζ，Η_6)， 10. 53 (1Η, s, 0Η-2)，12. 60 (1Η, s, ΟΗ-4)。步驟2 將2，4- 二羥基苯乙酮III經(jīng)過(guò)選擇性甲基化反應(yīng)制得IV。在250ml的三口圓底燒瓶中加入III (7. 6g，0. 05mol)和80ml丙酮，攪拌使溶解， 冰水浴中冷卻至室溫，加入6. 9g碳酸鉀，強(qiáng)烈攪拌，控制溫度在室溫，緩慢滴加6. 3g硫酸二甲酯(簡(jiǎn)稱DMS)，移至恒溫50攝氏度油浴中加熱反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)控，到達(dá)反應(yīng)終止點(diǎn)后停止反應(yīng)。抽慮濃縮濾液得紅色油狀物，加入80ml30 %乙醇-水，冰箱中冷卻析晶，過(guò)夜， 抽慮得白色針狀析晶IV5. 90g，產(chǎn)率為71%。其中丙酮、碳酸鉀和硫酸二甲酯作為甲基化試劑，在其他實(shí)施例中也可以選用碳酸二甲酯和碘化鉀，只是價(jià)格較貴。IV 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δΗ 2. 54 (3Η, s, -COCH3)，3. 80 (3H, s, -OCH3)，6. 44 (1H, d, J = 2. 36Hz, Η_3)，6· 36 (1Η, m, H_5)，7· 80 (1Η, d, J = 8. 9Hz, H_6)， 12. 64 (1H, s, 0H-2)。步驟3 將IV經(jīng)過(guò)ELBS氧化制得2，5_ 二羥基_4_甲氧基苯乙酮V。IV (16. 6g，0. lmol)混懸于100ml40%的氫氧化鈉溶液中，冷卻至室溫以下，攪拌， 滴加含有討.lg(0.02mol)的過(guò)硫酸鉀(K2S2O8)飽和溶液中，一個(gè)小時(shí)內(nèi)滴畢，形成棕色透明溶液，溫度在20 80°C (本實(shí)施例控制在60°C)溫度條件下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，其中過(guò)硫酸鉀用于對(duì)IV進(jìn)行ELBS氧化(酚被堿性過(guò)二硫酸鉀氧化為對(duì)位二酚)，在其他實(shí)施例中也可以使用過(guò)硫酸鈉、過(guò)硫酸銨等過(guò)硫酸鹽；所述氫氧化鈉(NaOH)溶液作為堿性催化劑， 在其他實(shí)施例中也可以使用氫氧化鉀KOH溶液作為堿性催化劑。然后加入250ml濃鹽酸水解，溫度在50 120°C。接著抽慮除去不溶物，濾液于油浴中加熱攪拌80分鐘，然后在室溫下自然冷卻析晶，抽慮，干燥。干燥的產(chǎn)物用300ml氯仿溶解，抽濾除去不溶物，濃縮濾液得淡黃色固體粉末，經(jīng)柱層析分離，收集組分旋蒸得淡黃色粉末V6. 37g，產(chǎn)率為35%。V 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ Η2· 49 (3H，s, -COCH3)，3· 82 (3H，s, -OCH3) ,6. 47 (1H, s, H-3)，7. 16 (1H, s, H-6)，8· 82 (1H，s, 0H-5)，12. 30 (1H, s, 0H-2)。 13C-WIU400MHz，DMS0-d6) δ C26. 70 (C-CH3)，55. 89 (C-OCH3)，100. 06 (C-3) ,111. 82 (C-I)， 115.21 (C-6), 138. 94 (C-5), 155. 59 (C-4), 157. 46 (C-2), 202. 64 (C = 0)。HRMS-ESI :m/ ζ 181(M-H)^0步驟4 將V與對(duì)羥基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合制得VI。在IOOml三口圓底燒瓶中加入V (18g，0. lmol)，對(duì)羥基苯甲醛(12g，0. lmol)，硼酸 (23g，0. 38mol)和200ml 二甲基亞砜(DMSO)，于加熱至60 150°C (本實(shí)施例為120°C ) 反應(yīng)8小時(shí)，加入500ml水稀釋反應(yīng)液并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析分離，餾分濃縮后得橙黃色粉末狀固體V111. 5g，產(chǎn)率達(dá)到39%。其中硼酸作為酸性催化劑，在其他實(shí)施例中也可以選用質(zhì)子酸、路易斯酸等， 路易斯酸可采用三氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼、三氯化鐵等；二甲基亞砜(DMSO)作為反應(yīng)介質(zhì)，在在其他實(shí)施例中也可以選用DMF等非質(zhì)子極性溶劑。VI 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ Η3. 85 (3Η, s, -OCH3) ,6. 52 (1H, s, H-3 ‘ )，6. 83(2H, d, J = 8. 44Hz, H-3,5)，7. 58-7. 75(1H, H-2,6,6 ‘，α，β)，8. 68(1Η, s, 0Η-2 ‘ ), 10. 14(1H, s, 0H-4)，13. 31 (1H，s, 0H-5 ‘ )。13C_WlU400MHz，DMS0_d6) δ c55. 97 (C-0CH3), 100. 23 (C-3 ‘ ), 112. 18(C-1 ‘ ) , 114. 78 (C-6) , 115. 90 (C-3, 5)，117. 63 (C-α )，125. 80 (C-I)，131. 28 (C-2, 6)，138. 92 (C-5 ‘ )，144. 38 (C-β )， 155. 76(C-4' ),159.28 (C-4),160. 32 (C-2‘ ),191.57 (C = 0) HRMS-ESI :m/z285(M-H)^0步驟5 對(duì)VI進(jìn)行加氫還原制得VII。取VlQ8g，0. lmol)，用500ml乙醇在室溫下溶解，緩慢升溫，并加入3gl0% Pd/C 和甲酸銨(50g，0.8mol)，加熱至回流，保溫反應(yīng)5小時(shí)，抽慮，濾液濃縮濾液得淡黃色固體， 用丙酮溶解抽慮除去未反應(yīng)的原料，得到濃縮的淡黃色固體VIU6.6g，產(chǎn)率為95%。甲酸銨的分子式為NH4CO2H,其中Pd/C作為催化劑，在其他實(shí)施例中也可選用5% Pd/C、氫氧化鈀碳、雷尼鎳(RANEY Ni)等，甲酸銨作為還原劑，在其他實(shí)施例中也可選用氫氣或化學(xué)供氫體，化學(xué)供氫體可采用水合胼、甲酸銨或環(huán)己烯等VII 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ Η2· 78 (2Η, t, J = 15. 08Hz, -CH2-)， 3. 14 (2H, t, J = 15. 12Hz, -CH2-), 3. 80 (3H, s, -OCH3), 6. 48 (1H, s，H_3' )，6· 65 (2H, d, J =
8.36Hz，H-3，5)，7· 04(2H,d, J = 8. 32Hz，H_2，6)，7. 20(lH，s，H_6' )，8· 82 (1H, s, 0H-5 ‘)，
9.17 (1H, s, OH-4), 12. 29 (1H, s, 0H-2 ' )。13C_WlU400MHz，DMS0_d6) δ c29. 01 (C-α ), 39. 84(Οβ )，55· 89 (C-OCH3)，100. 22 (C-3‘ ), 112. 50 (C-I' ), 114. 46 (C-6)，115. 08 (C-3, 5),129. 24(C-2,6),131.04 (C-I),139.01 (C-5 ' ),155.45 (C-4),155.52 (C-4 ')， 157.45 (C-2' )，203.69(C = 0)。HRMS-ESI :m/z287(M-H)\步驟6 將VII在路易斯酸的催化下環(huán)合制得VIII。在一 50ml的三口瓶中加入VII (2. 88g，0. Olmol)，加入三氟化硼-乙醚(即BF3的 K2O溶液)20ml，冰水浴中滴加20ml 二甲基甲酰胺(DMF)，然后緩慢加入4. 7g五氯化磷，攪拌至全溶解后移至恒溫55°C的油浴中加熱1小時(shí)，得黃色溶液，其中三氟化硼作為酸性催化劑，在其他實(shí)施例中可選取三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等，五氯化磷作為脫水劑，在其他實(shí)施例中可選取三氯化磷、三氯氧磷、五氧化二磷等含磷干燥劑，二甲基甲酰胺作為供碳試劑，在其他實(shí)施例中可選取甲酸乙酯、原甲酸乙酯、原甲酸等；將該溶液趁熱滴至三口瓶中，攪拌，滴畢，使其在室溫下攪拌反應(yīng)4h，冷卻析晶，得薄片狀透明晶體，抽慮，濾渣用50ml 二甲基亞砜(DMSO)溶解后，加入熱的稀鹽酸稀釋冷卻析晶，可得白色粉末VIII1.50g，產(chǎn)率為 50%。VIII 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δΗ 3. 53 (2Η, s, H-11)，3. 86 (3H， s, -OCH3) ,6. 63 (2H, d, J = 8. 31Hz, H-3 ‘，5' ), 7. 05 (2H, d, J = 8. 30Hz, H-2'，6')， 7. 08 (1H, s, Η-8)，7· 27(1Η, s, Η_2)，8· 11 (1Η, s, Η_5)，9. 17(1Η，s, 0Η—6)，9. 73 (1Η, s, ΟΗ-4 ' )。13C-NMR(400MHz，DMS0_d6) δ C30. 01 (C-Il) ,56. 21 (-OCH3)，100. 29 (C-8)， 107. 16(C-5), 114. 99 (C-3 ' ,5 ' )，116. 92 (C_3)，122. 99 (C-10)，129. 53 (C_2 ' ,6 ')， 129. 78 (C-l ' )，145. 08 (C_6)，151. 18 (C_9)，152. 97 (C_2)，153. 54 (C_7)，155. 59 (C_4 ')， 175.33 (C = 0)。HRMS-ESI :m/z297 (M-H)_。步驟7 :VIII通過(guò)克萊孟森還原制得I。取VII 1(1. 5g，0. 5mmol)，溶于50ml冰乙酸中，加入40g鋅汞齊，同時(shí)加入20ml濃鹽酸，在60 150°C (本實(shí)施例為120°C )的恒溫油浴中加熱反應(yīng)3h，隨時(shí)補(bǔ)充濃鹽酸，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用IOOml水稀釋，并用碳酸鈉調(diào)pH至中性，用50ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析得0. 51g白色粉末I，產(chǎn)率為35%。其中鋅汞齊作為還原劑，在其他實(shí)施例中可選取鋅粉等；冰乙酸作為反應(yīng)溶媒，在其他實(shí)施例中可選取甲醇、乙醇等。I 的光譜數(shù)據(jù)1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ H2. 07 (1H, m, H-3), 2. 29 (1H, m, Η-4)，2· 42-2. 53 (3H, m, H-11,11, 4), 3. 58 (1H, m, H_2)，3· 66 (3H, s, -OCH3), 3. 96 (1H, d, J = 8.80Hz，H-2),6. 31 (1H, s, H_8)，6. 37 (1H，s, H-5) ,6. 67 (2H, d, J = 8. 41Hz，H-3 ‘， 5' ) ,6. 98 (2H, d, J = 8. 39Hz, H-2 ‘，6' ) ,8. 29 (1H, s, OH-4 ' )，9. 19 (1H，s，0H-6); 13C-NMR(400MHz, DMS0_d6) δ C29. 72 (C-4) ,33. 98 (C-3) , 36. 42 (C-Il) ,55. 55 (-OCH3)， 69. 09 (C-2) , 100. 74(C-8),112. 25(C-5),115.56 (C-3 ‘，5 ' )，115.73 (C-10)， 129. 57 (C-l ' ),129.80 (C-2 '，6 ' ), 140. 02 (C-6), 146. 60 (C-7), 146. 71 (C-9), 155.58 (C-4' )。HRMS-ESI :m/z285(M-H) _。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何屬于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種葉龍血系B(I)的合成方法，包括如下步驟
2.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物III的合成為以間二苯酚II為原料，通過(guò)傅-克?；磻?yīng)制得2，4_ 二羥基苯乙酮III，其中催化劑包括冰乙酸和氯化鋅，或者鹽酸和三氯化鋁。
3.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物IV的合成為將 2，4_ 二羥基苯乙酮III經(jīng)過(guò)選擇性甲基化反應(yīng)制得IV，其中甲基化試劑包括丙酮、碳酸鉀和硫酸二甲酯，或者碳酸二甲酯和碘化鉀。
4.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物V的合成為使用過(guò)硫酸鹽對(duì)化合物IV進(jìn)行ELBS氧化，其中堿性催化劑包括NaOH或KOH溶液，溫度控制在 20 80°C。
5.如權(quán)利要求4所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于在過(guò)硫酸鹽對(duì)化合物 IV進(jìn)行ELBS氧化后，加入濃鹽酸進(jìn)行水解，溫度在50 120°C。
6.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物VI的合成為酸催化下的羥醛縮合，催化劑采用酸性催化劑，所述酸性催化劑包括硼酸、質(zhì)子酸或路易斯酸，反應(yīng)介質(zhì)為非質(zhì)子極性溶劑，所述非質(zhì)子極性溶劑包括DMSO或DMF，溫度在60 150°C。
7.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物VII合成為催化轉(zhuǎn)移加氫，反應(yīng)中的催化劑為5%或10%的Pd-C、氫氧化鈀碳、氫氧化鈀碳或雷尼鎳，還原劑采用氫氣或化學(xué)供氫體，所述化學(xué)供氫體包括水合胼、甲酸銨或環(huán)己烯。
8.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于化合物VIII的合成為酸催化體系下的環(huán)合反應(yīng)，其中酸性催化劑包括三氟化硼、三氯化鋁、氯化鋅或三氯化鐵， 環(huán)合所需要的脫水劑包括三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或五氧化二磷，供碳試劑包括二甲基甲酰胺、甲酸乙酯、原甲酸乙酯或原甲酸。
9.如權(quán)利要求1所述的劍葉龍血素B的合成方法，其特征在于最終產(chǎn)物I的合成為克萊孟森還原反應(yīng)，還原劑包括鋅汞齊或鋅粉，反應(yīng)溶媒包括冰乙酸、甲醇或乙醇，化合物 VIII、還原劑和反應(yīng)溶媒在60 150°C的恒溫油浴中反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有鎮(zhèn)痛活性的天然產(chǎn)物-劍葉龍血素B的化學(xué)全合成方法。該方法以間二苯酚為起始原料，通過(guò)傅-克?；磻?yīng)制得2，4-二羥基苯乙酮，然后經(jīng)過(guò)選擇性甲基化反應(yīng)以及ELBS氧化制得2，5-二羥基-4-甲氧基苯乙酮，然后和對(duì)羥基苯甲醛進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，并加氫還原，隨后在路易斯酸的催化下環(huán)合，最后通過(guò)克萊孟森還原制得I。劍葉龍血素B經(jīng)發(fā)現(xiàn)有很好的鎮(zhèn)痛活性，是血竭中主要的鎮(zhèn)痛活性成分，其化學(xué)全合成路徑的確立為新的鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)和生產(chǎn)打下了良好的基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D311/58GK102408401SQ20111012230
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者劉向明, 戴康, 溫秋玲, 陳素 申請(qǐng)人:中南民族大學(xué)