專利名稱：一類具有抗炎抗腫瘤活性的熊果酸系列藥物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熊果酸的衍生物、熊果酸衍生物的制備方法及熊果酸衍生物的用途。
背景技術(shù)：
熊果酸^rsolid Acid,簡稱UA)即3 β -羥基-熊果-12-烯-28-酸 (3 β -hydroxy-urs-12-en-28-oic acid)，屬于五環(huán)三萜類化合物，它是自然界中分布較廣的天然活性化合物，如杜鵑花科植物雄果的葉、果實，玄參科植物毛泡桐的葉，茜草科植物桅子的果實、龍膽科植物濕生蕾、木樨科植物女貞的葉，紫威科植物毛子草的地上部分等多種不同科、屬植物中、其結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.熊果酸衍生物熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并噻唑-2-)-苯酯，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸2‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-(苯并噻唑-2-)-苯酯，其特征在于所述基團為亞氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸2‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-(苯并噻唑-2-)-苯酯，其特征在于所述基團為硫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸2‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-(苯并噻唑-2-)-苯酯，其特征在于所述烴基為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸2‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-(苯并噻唑-2-)-苯酯，其特征在于所述烴基為甲氧基。
6.一種的制備方法，其特征在于工藝步驟如下(1)3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_甲?；锦サ暮铣稍霞捌渑浞叫芄岷腿〈郊兹┑哪枖?shù)之比為1 1.04溶劑甲苯；工藝步驟于常壓，將熊果酸溶于甲苯中，加入三氟醋酸酐，室溫攪拌0. 5h，加入取代對羥基苯甲醛或取代間羥基苯甲醛，80°C攪拌4h。旋干溶劑后再加乙酸乙酯溶解，用10% NaOH調(diào)至中性。有機層用水、飽和NaCl溶液洗2 3次，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。再用硅膠柱層析，用石油醚乙酸乙酯(10 1)洗脫，得3-三氟乙酰氧基熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_甲?；?苯酯。(2)3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4'(5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯的合成原料及其配方3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_甲酰基苯酯與鄰苯二胺的摩爾數(shù)之比為1 1， 溶劑乙醇； 催化劑冰乙酸； 工藝步驟于常壓、將熊果酸衍生物3-三氟乙?；芄? ‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-甲?；锦ト芙庠谝掖既芤褐?，并向此溶液中加入冰乙酸，然后將此混合液緩慢滴加到溶有鄰苯二胺的乙醇溶液中，進行回流反應(yīng)，用薄層色譜跟蹤至反應(yīng)完全，減壓濃縮，用石油醚丙酮(5 1)柱層析即得到3-三氟乙酰基熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯；(3)3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯的合成原料及其配方3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_甲酰基苯酯和鄰氨基苯硫酚的摩爾數(shù)之比為1 1， 溶劑乙酸工藝步驟于常壓，將鄰氨基苯硫酚和熊果酸衍生物3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-甲?；锦ヒ来渭尤氲揭宜崛芤褐校缓蠹訜峄亓?，用薄層色譜跟蹤至反應(yīng)完全，混合物冷卻至室溫并倒入到冰水中，析出的固體過濾、干燥后用石油醚丙酮 (5 1)柱層析，即得到3-三氟乙酰基熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-(苯并噻唑-2-)-苯酯。(4)熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4'(5' )_(苯并咪唑-2-)(苯并噻唑-2-)-苯酯的合成原料及其配方3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯或 3-三氟乙酰基熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并噻唑-2-)-苯酯與碳酸氫鉀的摩爾數(shù)之比為1 2.02， 溶劑丙酮工藝步驟于常溫常壓，將3-三氟乙酰基熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯或3-三氟乙?；芄?'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并噻唑-2-)-苯酯純品，溶于丙酮，加入KHCO3水溶液，室溫攪拌反應(yīng)ld，反應(yīng)完全后，用乙酸乙酯萃取3次，有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮得熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)(苯并噻唑-2-)-苯酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述熊果酸2'-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)-苯酯制備方法，其特征在于合成3-三氟乙?；芄? ‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5')-甲?；锦r，所用取代苯甲醛為對羥基苯甲醛、間羥基苯甲醛、3-甲氧-4-羥基苯甲醛、4-甲氧基-3-羥基苯甲醛中的一種。
8.權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述熊果酸2 ‘-[(未)取代甲氧基]-4' (5' )_(苯并咪唑-2-)(苯并噻唑-2-)-苯酯在制備抗炎抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了熊果酸衍生物熊果酸2′-[(未)取代甲基]-4′(5′)-(苯并咪唑-2-)-苯酯和熊果酸2′-[(未)取代甲氧基]-4′(5′)-(苯并噻唑-2-)-苯酯，其結(jié)構(gòu)式如下所述結(jié)構(gòu)式中，R1為NH或S，R2為H或OCH3。部分化合物具有良好抗炎活性，其抗腫瘤活性均不明顯。其制備方法如下(1)3-三氟乙酰基熊果酸2′-[(未)取代甲氧基]-4′(5′)-甲?；锦サ暮铣?；(2)3-三氟乙?；芄?′-[(未)取代甲氧基]-4′(5′)-(苯并咪唑-2-)-苯酯的合成；(3)3-三氟乙?；芄?′-[(未)取代甲氧基]-4′(5′)-(苯并噻唑-2-)-苯酯的合成；(4)熊果酸2′-[(未)取代甲氧基]-4′(5′)-(苯并咪唑-2-)(苯并噻唑-2-)-苯酯的合成。
文檔編號C07J63/00GK102250188SQ20111012984
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月19日
發(fā)明者尹述凡, 張寬, 張萍, 李財虎, 李穎, 楊聰玲, 石萬棋 申請人:四川國康藥業(yè)有限公司