專利名稱：喜樹堿衍生物、其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喜樹堿衍生物、其合成方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類生命的第一殺手。雖然在過去的幾十年里，癌癥的發(fā)病率和5 年生存率在發(fā)達(dá)國家有了較為明顯的改善，而在發(fā)展中國家這些情況并沒有好轉(zhuǎn)，甚至還有繼續(xù)惡化的趨勢。這主要得益于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和藥物化學(xué)的長足發(fā)展，使得對癌癥的預(yù)防、監(jiān)測和治療方面都有了很大水平的提高。在癌癥治療方面，植物來源的抗癌藥物越來越受到人們的關(guān)注。這其中，喜樹堿便是成功的一例。喜樹堿(camptothecin 1)是由美國科學(xué)家Wani和Wall等人在1966年從我國引種的喜樹中分離得到的(J.Am. Chem. Soc. 1966，88，3888)，其結(jié)構(gòu)如下所示，它具有高度共軛的平面5并環(huán)結(jié)構(gòu)，唯一的S構(gòu)型的手性中心位于C-20位。
權(quán)利要求
1. 一種喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于包括以下步驟
2.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(3)的方法為
3.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(3)的方法為使化合物8和羥胺鹽酸鹽反應(yīng)得到化合物9 ；再將化合物9還原得到化合物10。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(1)的方法為化合物4和化合物5在催化劑FeCl3作用下，反應(yīng)得到化合物6 ；步驟O)的方法為還原化合物6為化合物7，然后再將化合物7氧化為化合物8。
5.如權(quán)利要求4所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟O)的方法為化合物6在鋰鋁氫作用下被還原為化合物7，化合物7在戴斯-馬丁氧化劑作用下被氧化為化合物8。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟的方法為
7.如權(quán)利要求6所述的SN38的合成方法，其特征在于步驟(4)的方法為使化合物10 和酰氯Cl-CO-CH = CH-OEt反應(yīng)得到化合物11 ；氧化化合物11得到化合物12。
8.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(6)的方法為加熱化合物17使之反應(yīng)得到化合物18 ；化合物18和2，3- 二氯-5，6- 二氰基對苯二醌進(jìn)行脫氫反應(yīng)，然后使產(chǎn)物與三氟化硼乙醚和三乙基硅氫反應(yīng)脫去乙氧基，得到化合物19。
9.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(5)的方法為化合物12先和醋酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，然后乙酰化產(chǎn)物和烯醇硅醚TM
10.如權(quán)利要求11所述的喜樹堿衍生物的合成方法，其特征在于步驟(8)的方法為在堿性條件下，使化合物19醇解得到化合物25 ； 步驟(9)的方法為在堿存在下，化合物25和R1Cl反應(yīng)得到化合物沈，所述堿為二異丙基乙基胺或者咪唑；步驟(11)的方法為在酸存在下，使化合物20水解或醇解得到化合物21 ； 步驟(14)的方法為將三乙胺、甲基磺酰氯或乙基磺酰氯、4-N，N-二甲氨基吡啶和化合物21混合，反應(yīng)得到化合物M ；步驟(15)的方法為將民-COOH和化合物21、4-N，N-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽混合，反應(yīng)得到化合物觀。
11.權(quán)利要求1-10中任一項所述的合成方法所得的喜樹堿衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及喜樹堿衍生物的合成方法，包括以下步驟(1)化合物4和化合物5反應(yīng)得到化合物6，(2)由化合物6得到化合物8，(3)由化合物8得到化合物10，(4)由化合物10得到化合物12，(5)由化合物12得到化合物17，(6)由化合物17得到化合物19，(7)由化合物19得到化合物20，(8)由化合物19得到化合物25，(9)由化合物25得到化合物26，(10)由化合物26得到化合物27，(11)由化合物20得到化合物21，(12)由化合物21得到化合物22，(13)由化合物21得到化合物23，(14)由化合物21得到化合物24，(15)由化合物21得到化合物28，步驟(7)～(15)可選地至少進(jìn)行一步。
文檔編號C07D491/22GK102250105SQ201110133580
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月23日
發(fā)明者劉觀賽, 奚婕, 姚元山, 姚祝軍 申請人:南京大學(xué)