專利名稱：利凡斯的明的制備方法、其中間體以及中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-l-( 二甲氨基)乙基]苯酯及其酒石酸鹽(即式I化合物)的制備方法。
背景技術(shù)：
利凡斯的明(Rivastigmine)具有中樞選擇性抑制膽堿脂酶活性而用于治療早老性癡呆。其結(jié)構(gòu)式如(I)所示
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)式的式IX化合物
2.具有如下結(jié)構(gòu)式的式VIII化合物
3.具有如下結(jié)構(gòu)式的式VI化合物
4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應(yīng)步驟制得 a)使具有如下結(jié)構(gòu)式的式V化合物進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到式VIII化合物
5.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應(yīng)步驟制得 a)使具有如下結(jié)構(gòu)式的式III化合物進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到式VI化合物
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應(yīng)步驟制得 a)使具有如下結(jié)構(gòu)式的式IV化合物進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到式VI化合物
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應(yīng)步驟制得 a)使式V化合物與N-甲基-N-乙基-氨基甲酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到具有如下結(jié)構(gòu)式的式VII化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6所述的方法，其特征在于，所述的脫甲基反應(yīng)在氫溴酸、三氯化鋁或者濃硫酸存在下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求4、5、6、7所述的方法，其特征在于，所述的甲基化反應(yīng)中甲基化試劑選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；所述甲基化反應(yīng)溫度為(TC -100°c，優(yōu)選為40°C -800C ;所述甲基化反應(yīng)采用一種惰性溶劑作為反應(yīng)溶劑，所述惰性溶劑選自醚類溶劑、芳香烴類溶劑、齒代烴類溶劑、醇類溶劑、酰胺類溶劑、乙腈、乙酸乙酯、丙酮，其中醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2 —甲基四氫呋喃，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，鹵代烴類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙燒，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，酰胺類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，進(jìn)一步優(yōu)選為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、乙酸乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求4、5、6所述的方法，其特征在于，所述的縮合反應(yīng)中加入堿性物質(zhì)，所述的堿性物質(zhì)選自以下物質(zhì)中的一種或多種無機(jī)堿類化合物、堿金屬醇類化合物、有機(jī)堿類化合物，其中無機(jī)堿類化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉，堿金屬醇類化合物選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，有機(jī)堿類化合物選自三乙胺、吡啶、喹啉、二異丙基乙基胺，進(jìn)一步優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸鉀；所述縮合反應(yīng)溫度為0°c -120°c,優(yōu)選為20°C -70°C ;所述縮合反應(yīng)采用一種惰性溶劑作為反應(yīng)溶劑，所述惰性溶劑選自醚類溶劑、芳香烴類溶劑、齒代烴類溶劑、醇類溶劑、酰胺類溶劑、乙腈、丙酮，其中醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2-甲基四氫呋喃，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，鹵代烴類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙燒，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，酰胺類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺，進(jìn)一步優(yōu)選為乙腈；優(yōu)選在所述縮合反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自鎗鹽類催化劑、開鏈聚醚類催化齊U、冠醚類催化劑，其中鎗鹽類催化劑選自四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基碘化銨或三乙基芐基氯化銨，開鏈聚醚類催化劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，冠醚類催化劑選自12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。
11.一種制備具有如下結(jié)構(gòu)式的式I化合物的方法
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的脫芐反應(yīng)使用2%-50%的鈀炭加氫催化劑；反應(yīng)壓力為l_40atm，優(yōu)選為I-IOatm ;反應(yīng)溫度為(TC -100°C，優(yōu)選為(TC -400C ;反應(yīng)使用的堿性物質(zhì)選自以下物質(zhì)中的一種或多種無機(jī)堿類化合物、堿金屬醇類化合物、有機(jī)堿類化合物，其中無機(jī)堿類化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉，堿金屬醇類化合物選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，有機(jī)堿類化合物選自三乙胺、吡啶、喹啉、二異丙基乙基胺，進(jìn)一步優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸鉀；反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑或上述溶劑的任意混和物，其中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇，醚類溶劑選自乙醚、異丙醚、四氫呋喃，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇或乙醇。
13.權(quán)利要求1、2、3所述任意一項(xiàng)化合物在制備利凡斯的明中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(式X化合物)的制備方法，本發(fā)明還提供了其中間體N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式VI化合物)，N-[(S)-1-(3-羥基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式VIII化合物)和N-{(S)-1-[3-(N′-甲基-N′-乙基氨基甲酰氧基)苯基]乙基}-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式IX化合物)，以及采用上述式IX化合物制備用于治療阿爾茨海默病藥物利凡斯的明的方法。本發(fā)明制備利凡斯的明的方法設(shè)計(jì)合理，原料來源方便，總收率高，產(chǎn)物利凡斯的明的化學(xué)和光學(xué)純度高，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C271/44GK102786441SQ20111013366
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月18日
發(fā)明者孫仁通, 張福利, 楊哲洲, 楊志清, 楊春波, 白驊, 陳道新 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 浙江海正藥業(yè)股份有限公司