專利名稱：用于治療血管舒縮癥狀的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
用于治療血管舒縮癥狀的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑本申請是分案申請，原申請的申請?zhí)枮?005800(^914.0，申請日為2005年1月18 日，發(fā)明名稱為“用于治療血管舒縮癥狀的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”。
背景技術：
“血管舒縮癥狀”即熱潮紅、盜汗、陰道干燥、睡眠障礙、惡心和心境不穩(wěn)，其通常影響絕經(jīng)前后的女性。實際上，大部分絕經(jīng)后女性均會經(jīng)歷血管舒縮癥狀，這些女性中相當大的百分比持續(xù)患有這些癥狀達5年以上(Psychosom. Med. 1965,27,266 ；Med. Gynecol. Soc. 1969，4，268)。已經(jīng)進行了雙側卵巢切除術、放療或&iRH(促性腺激素釋放激素)激動劑治療的女性特別易于發(fā)生熱潮紅(Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977，84，769)。據(jù)報導，男性在用GnRH激動劑治療后(N. Engl. J. Med. 1981，305，663)或在睪丸切除術后(Urology 1980，16，620)也發(fā)生血管舒縮癥狀。盡管被確定為絕經(jīng)期疾病已有數(shù)百年，但是構成血管舒縮癥狀原因的確切機理仍不清楚。然而，與雌激素水平下降(因自然絕經(jīng)或其它情況所致)的聯(lián)系廣泛被接受。有趣的是，因卵巢發(fā)育不全而具有低的雌激素水平的女性一般并不患有血管舒縮癥狀，除非她們首先被給予激素代替療法(HRT)且然后將其中止(Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985，22， 293)，這提示雌激素停藥可能是血管舒縮不穩(wěn)定的潛在原因。HRT是目前血管舒縮癥狀的優(yōu)選標準療法，在開始治療的女性中有效率>80%，這再次為雌激素在其病因?qū)W中的作用提供了支持。熱潮紅(潮紅)的特征在于開始于胸部并且向頸部和頭部移動的溫熱感，并且通常伴有出汗、心悸和表皮潮紅。發(fā)作持續(xù)30秒至10分鐘。認為熱潮紅事件本身是中樞介導的，由于下丘腦的溫度調(diào)節(jié)設定點的短暫降低所致(關于綜述，參見Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987，65，1312)。溫度調(diào)節(jié)過程的調(diào)節(jié)可能涉及兒茶酚胺類、雌激素、睪酮、阿片類和5-羥色胺等(關于綜述，參見Mayo. Clin. 2002，77，1207)。實際上，已經(jīng)在治療熱潮紅方面對調(diào)節(jié)這些激素/神經(jīng)遞質(zhì)中的每一種的信號傳導途徑的化合物進行了評價。例如，參見:Ann. Intern. Med. 2000，132，788 ；Br. Med. J. 1974，i, 409 ；Maturitas,1978,1,21 ；Med.J.Aust. 1986,144,369 ；Fertil. Steril. 1985,43,401 ； Br.J.Obstet. Gynaecol. 1981,88,919 ;J.Clin. Endocrinol. Metab. 1984,58,578 ；Clin. Endocrinol. 1985,22,293 ；Maturitas 2000,36,155 ;J.Clin. Oncol 2002,20,1583 ； JAMA 2003，289，2827 ；Lancet 2000，356，2059 ；N. Engl. J. Med. 1994，331，347 ；Obstet. Gynecol. 1984，63，1 ；Obstet.Gynecol. 1999，94，225 ；Br.J. Obstet. Gynecol. 1998，105， 904 ；Neurology 2000，54，2161 ；Obstet.Gynecol. 1998，72，688 ;J. Clin. Oncol. 1998，16， 495 J. Clin. Oncol. 2001，19,2739 ；和 J. Nutr. 2001，131 (11，增刊)，3095s。盡管有相當大量的治療可用于熱潮紅，但是目前所有的療法均存在功效差的問題、存在不可接受的副作用或?qū)δ承┗颊呷后w有禁忌。例如，對有乳腺癌、子宮癌、卵巢癌或靜脈血栓栓塞病史的女性不推薦使用HRT。近來的數(shù)據(jù)還表明HRT可能不適合用于患有冠狀動脈疾病的女性。非激素治療一般不十分有效(例如可樂定)和/或?qū)е虏涣甲饔?例如文拉法辛、加巴噴丁)。
在過去的十年中已經(jīng)出現(xiàn)了許多出版物，它們公開了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM)，例如美國專利 No. 5，484，795,5, 484，798,5, 510，358,5, 998，401 和 WO 96/09040。 一般來說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些SERM中有許多在骨和心血管系統(tǒng)中具有有益的雌激素激動劑活性，同時在乳腺中具有伴隨的有益的雌激素拮抗劑活性。還發(fā)現(xiàn)這類化合物中特別有用的一小部分在子宮中具有雌激素拮抗作用或具有非雌激素作用。然而，SERM在治療血管舒縮癥狀中的實際應用還受到功效問題的困擾，例如在雷洛昔芬用于治療/預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的III期臨床研究中，與安慰劑相比，雷洛昔芬與熱潮紅的發(fā)生率輕度增加有關，并且已知他莫昔芬在50%以上的患者中誘發(fā)熱潮紅(Arch. Intern. Med. 1991，151，1842)。因此，對能克服現(xiàn)有治療不足的血管舒縮癥狀療法的醫(yī)療需求仍然沒有得到滿足。特別地，對具有之前所公開的SERM如雷洛昔芬的積極作用(即對骨、子宮、乳腺和心血管系統(tǒng)的積極作用)、而且可減輕血管舒縮癥狀的藥物存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用酸加成鹽
權利要求
1.式I化合物或其藥用酸加成鹽
2.權利要求1的化合物，其中m為1或2，R1為H或COR2，R2為C1-C4烷基、NHCH3或苯基，X為0，X1為0或CH2且Y為0或S。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為H。
4.權利要求1-3中任意一項的化合物，其中m為1，R6為H或F；且X1為0。
5.權利要求1-3中任意一項的化合物，其中m為1，R6與X1結合且Y為0。
R1 為 H、SO2 (n-C4-C6 烷基)或 COR2 ；X為0或NR3 ；X1 為 0、CH2 或 C = 0 ；R6為H或F，或者R6與X1結合以形成下式的部分
6.權利要求1-3中任意一項的化合物，其中m為1，R6與X1結合且Y為S。
7.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中η和R6上的氟原子總數(shù)為1、2或3。
8.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中η和R6上的氟原子總數(shù)為1或2。
9.權利要求1_3、5或6中任意一項的化合物，其中R6與X1結合，η為2且相應的氟部分位于3-和5-位上。
10.權利要求1_3、5或6中任意一項的化合物，其中R6與X1結合，η為1且相應的氟部分位于4-位上。
11.權利要求1_4、7或8中任意一項的化合物，其中R6為H，η為2且相應的氟部分位于3-和5-位上。
12.權利要求1_4、7或8中任意一項的化合物，其中R6為H，η為1且相應的氟部分位于4-位上。
13.下式的化合物或其藥用酸加成鹽
14.權利要求1-13中任意一項的化合物，其用于治療一種或多種血管舒縮癥狀t
15.權利要求14的化合物，其中治療一種癥狀且該癥狀為熱潮紅。
16.式II化合物或其酸加成鹽
17.權利要求16的化合物，其中m為1，Rla為SO2CH3、芐基或甲基，R6與X1結合，Y為0 或S，且X2為0。
18.權利要求16或17中任意一項的化合物，其中η為2且相應的氟部分位于3-和 5-位上。
19.權利要求16的化合物，其是
20.式III化合物或其酸加成鹽
21.權利要求20的化合物，其中m為l，n為1或2，Rla*H、S02CH3、芐基或甲基且X2為0。
22.權利要求20或21的化合物，其中η為2且相應的氟部分位于3-和5-位上。
23.權利要求20-22中任意一項的化合物，其中R8為OH、O(CH3)、OCH(CH3)2、S(CH3)或 NR4(C02(叔丁基))且R4為H或甲基。
24.權利要求20的化合物，其選自
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療血管舒縮癥狀的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，即式I或Ia的化合物或其藥用酸加成鹽，它們可用于治療血管舒縮癥狀，特別是熱潮紅、盜汗和其它影響絕經(jīng)前后的女性的癥狀。
文檔編號C07D311/78GK102250042SQ20111013375
公開日2011年11月23日 申請日期2005年1月18日 優(yōu)先權日2004年1月22日
發(fā)明者J·A·道奇, O·B·華萊士, R·D·達利, R·J·欣克林, S·A·弗蘭克, T·A·謝坡德 申請人:伊萊利利公司