專利名稱：一種合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品的制備方法，特別涉及一種合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法。(二)
背景技術(shù)：
培南類藥物問世于20世紀(jì)80年代，是全合成的碳青霉烯類新型廣譜的β -內(nèi)酰胺類抗生素，是迄今為止抗菌譜最廣、抗菌活性很強(qiáng)的一類新型抗生素。近年來耐藥菌問題日益嚴(yán)峻，現(xiàn)有抗生素制劑，包括一些新上市的頭孢類新藥，對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的感染無能為力。培南類藥物在臨床抗MRSA的效果極其出色，被稱為21世紀(jì)抗重癥感染的“最后一道防線”，因此扮演著抗臨床重癥感染最后一道防線的重要角色，使得該類藥物在全球及國內(nèi)的使用量迅速增長。美國默克公司第一個(gè)培南類藥物“亞胺培南”1985年在日本上市以來，全球已上市的培南類藥物有七個(gè)。按上市年份排列依次為亞胺培南(1985年)、帕尼培南(1994年)、美羅培南(1995年)、法羅培南(1997年)、厄他培南(2002年)、比阿培南(2002年)和2006年在美國新上市的多利培南，另有多個(gè)品種或化合物在研發(fā)中。培南類是一類全合成的手性藥物，因此其手性構(gòu)型和立體選擇性對抗菌譜和抗菌活性具有極其重要的影響。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種生產(chǎn)步驟簡捷、原料成本低的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，即3- (2-溴丙?；?-4,4- 二甲基-1，3-噁唑烷-2-酮的制備方法，該化合物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于包括如下步驟 a)由氯甲酸三氯甲酯與化合物(I)
2.裉梠權(quán)利要求1所述的合成培南類抗生素的新型手性燦_坫的制備方法，其特征在于包括如下步驟a)氯甲酸三氯甲酯與化合物(I)在堿性條件下?；森h(huán)，薄層色譜檢測，至化合物 (I )反應(yīng)完全，用乙酸乙酯萃取并濃縮，加入溶劑攪拌結(jié)晶，過濾、烘干，得到化合物(II)；b)將化合物(II)在甲苯或二氯乙烷中與三甲基-1-氯硅烷反應(yīng)，同時(shí)滴加堿液，薄層色譜檢測，至化合物(II)反應(yīng)完全，將所得反應(yīng)液加入2-溴丙酰溴進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)滴加堿液，反應(yīng)后過濾，洗滌，濃縮至干得油狀物，向油狀物中加入結(jié)晶液，攪拌結(jié)晶，過濾、烘干得最終產(chǎn)物(III)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于步驟a)中所用的堿為鉀或鈉的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于步驟a)中結(jié)晶所用溶劑為異丙醚、正己烷、環(huán)己烷中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于步驟b)中所用的三甲基-1-氯硅烷的摩爾量為化合物(II)的摩爾量的0. 2-1. 5倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于步驟b)中所使用的堿液為二異丙基乙基胺、三乙胺、三丁胺、吡啶或2-甲基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于步驟b)中結(jié)晶溶劑為乙腈、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品的制備方法，特別涉及一種合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法。該合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法，其特征在于包括如下步驟a)由氯甲酸三氯甲酯與化合物(Ⅰ)經(jīng)?；磻?yīng)得到化合物(Ⅱ)；b)化合物(Ⅱ)與三甲基-1-氯硅烷反應(yīng)使化合物(Ⅱ)上的氨基活化，氨基活化后再與2-溴丙酰溴反應(yīng)得到最終產(chǎn)物(Ⅲ)。本發(fā)明合成培南類抗生素的新型手性輔基的制備方法的有益效果是制備的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高；原料成本低，廉價(jià)易得且毒害??；生產(chǎn)步驟簡捷并且反應(yīng)條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)安全生產(chǎn)；產(chǎn)物易分離，后處理方便，“三廢”排放少。
文檔編號C07D263/26GK102250033SQ20111013963
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者孫福鎖, 王輝, 范海濤 申請人:菏澤睿智科技開發(fā)有限公司