專利名稱：一種利伐沙班中間體及利伐沙班的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗凝血藥物利伐沙班中間體及利伐沙班的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓癥即局部血液凝塊形成，其中，動(dòng)脈血栓可導(dǎo)致如心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和外周動(dòng)脈疾病等；而靜脈血栓則可引發(fā)肺栓塞。動(dòng)靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病與死亡的首要原因，同時(shí)，它也是癌癥患者死亡的首要原因之一。靜脈血栓栓塞癥(VTE)是靜脈內(nèi)血液凝固形成血栓所致的一類疾病，可引起深靜脈血栓及其嚴(yán)重并發(fā)癥——肺栓塞的發(fā)生，后者可以很快危及患者生命。由于這類疾病尤其是深靜脈血栓癥狀隱匿，80%沒有臨床表現(xiàn)的患者被漏診。因此，其有著“無聲殺手”之稱。該病是繼缺血性心臟病和卒中后的第三大常見心血管疾病，具有很高的發(fā)病率和病死率。傳統(tǒng)抗凝藥物肝素和華法林是治療和預(yù)防動(dòng)脈、靜脈血栓標(biāo)準(zhǔn)方法，大規(guī)模臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用確立了其傳統(tǒng)抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外給藥，順從性差，不適合長(zhǎng)期使用。肝素需要有抗凝血酶才能發(fā)揮作用，對(duì)凝血酶原復(fù)合物中的)(a因子無效，長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及潛在的肝素介導(dǎo)的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。華法林起效慢，需肝素過渡， INR容易波動(dòng)且不可預(yù)測(cè)，與多種食物和藥物相互作用，治療窗窄，需要定期監(jiān)測(cè)，劑量個(gè)體化。由于上述這些原因，傳統(tǒng)抗凝藥物的實(shí)際應(yīng)用在不少國家和地區(qū)受到了不同程度的限制。因此，研發(fā)一種可口服、能有效抗栓、出血風(fēng)險(xiǎn)低、治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)的抗凝藥物成為急切的臨床需求。由于現(xiàn)有藥物尚難有效控制此類藥菌感染，因此，藥物化學(xué)家正努力研制新型抗耐藥菌的藥物，設(shè)計(jì)并篩選具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制或新作用靶位的新抗菌藥。利伐沙班(Rivaroxaban)是一種新型的口服抗凝藥物，用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它由拜耳醫(yī)藥和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制的全球第一個(gè)口服直接fe因子抑制劑，化學(xué)名稱為5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代嗎啉酮-4-基)苯基)-1，3_惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS號(hào)366789-02-8，
結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1. 一種利伐沙班中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式(III)所示
2. 一種利伐沙班的制備方法，其特征是按以下步驟進(jìn)行步驟A:在催化劑作用下將4-(4-異氰酸酯基苯基)-3-嗎啉酮(I)與(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到化合物(II)；步驟B:化合物(II)與疊氮化鈉反應(yīng)得到化合物(III)； 步驟C:化合物(III)經(jīng)催化氫化還原得到化合物(IV)； 步驟D 化合物(IV)與6-氯噻吩-2-甲酰氯反應(yīng)得到化合物(V)； 反應(yīng)方程式如下
3.如權(quán)利要求2所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟A 將化合物(I)溶于有機(jī)溶劑，在催化劑存在下與(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)4 12 小時(shí)，萃取、濃縮、重結(jié)晶得到化合物(II)；步驟B:將化合物(II)溶于有機(jī)溶劑，加入疊氮化鈉，加熱反應(yīng)6-12小時(shí)，萃取、濃縮得到化合物(III)；步驟C:將化合物(III)溶解在有機(jī)溶劑中，加入催化劑，氫化還原，過濾，濃縮得到化合物(IV)；步驟D 化合物(IV)溶于有機(jī)溶劑，加入堿和?；噭瑪嚢璺磻?yīng)，萃取、濃縮、分離得到化合物(V)。
4.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟A中，所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯中的一種或一種以上的混合溶劑。
5.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟A中，所述的催化劑選自二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂、三氟甲磺酸鎂，催化劑的摩爾用量為化合物(I)的 10 100%。
6.如權(quán)利要求2所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟A中，反應(yīng)物的摩爾比為化合物(I) (R)-環(huán)氧氯丙烷=1 1 4。
7.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟B中，所用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、 乙腈中的一種或一種以上的混合溶劑。
8.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟C中，所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或一種以上的混合溶劑。
9.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟C中，所述的催化劑選自鈀碳或雷尼鎳，催化劑用量為化合物(III)質(zhì)量的1 10%。
10.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟C氫化還原結(jié)束后，蒸除溶劑后進(jìn)行步驟D。
11.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟D中，所述的?；噭?-氯噻吩-2-甲酰氯，加入量摩爾比為化合物(IV)?；噭? 1 2。
12.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于步驟D中，堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿選自二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6_甲基吡唆，哌啶；無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，加入量摩爾比為化合物(III)堿為1 1 3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利伐沙班中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式(III)所示本發(fā)明還公開了利伐沙班的制備方法，在鹵化鎂催化下將4-(4-異氰酸酯基苯基)-3-嗎啉酮與(R)-環(huán)氧氯丙烷環(huán)合生成(S)-4-嗎啉酮基苯基惡唑烷酮，然后經(jīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基-嗎啉-3-酮，最后與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應(yīng)制得。本發(fā)明利伐沙班的制備方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)；在合成過程中避免了有毒、有害試劑的使用，減少了環(huán)境污染，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102250076SQ201110141019
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者張興賢, 張擁軍, 李超, 陳慶 申請(qǐng)人:橫店集團(tuán)家園化工有限公司