專利名稱：1,7-二芳基-1,6-反式二烯-3,5-二酮，其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物及其制備方法和應(yīng)用，特別是涉及一類1，7- 二芳基-1，6-反式二烯-3，5- 二酮化合物，本發(fā)明還涉及其制備方法和在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段，尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。姜黃素是具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。發(fā)明人認(rèn)識到通過對天然產(chǎn)物的改造，可以找到新的抗腫瘤活性更好的天然產(chǎn)物衍生物。從結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)看1,7- 二芳基-1，6-反式二烯-3，5- 二酮是姜黃素的結(jié)構(gòu)類似物，可能拓展姜黃素的抗腫瘤活性。按照這種構(gòu)想，發(fā)明人提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是，提供通式I的化合物(6a_i)
O O
I式中，R1為3-吲哚基，R2為2,3,4,9-四氫-IH-吡啶-3_[3，4_b]吲哚基、R1為3-吲哚基，R2為9H-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、R1為3-吲哚基，R2為3-吲哚基、R1為4-羥基-3_甲氧基苯基,R2為2, 3,4,9-四氧-IH-卩比淀-3-[3,4-b] Π引噪基'R1為4-輕基-3_甲氧基苯基，R2為9H-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、R1為4-羥基-3-甲氧基苯基，R2為3-吲哚基、R1為3，5-二甲氧基-4-羥基苯基，R2為2，3，4，9_四氫-IH-吡啶-3_[3，4_b]吲哚基、R1為3，5_ 二甲氧基-4-羥基苯基，R2為9H-吡啶-3_[3，4_b]吲哚基、R1為3-吡啶基，R2為 2, 3,4,9-四氧-IH-批P定-3-[3,4~b] Π引噪基。對合成的通式I代表的化合物(6a_i)進行編號6a中R1為3_吲哚基，R2為2，3，4,9-四氫-IH-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、6b中R1為3-吲哚基，R2為9H-吡啶-3_[3，4_b]吲哚基、6c中R1為3-吲哚基，R2為3-吲哚基、6d中R1為4-羥基-3-甲氧基苯基，R2為2，3，4，9-四氫-IH-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、6e中R1為4-羥基-3-甲氧基苯基，R2為9H-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、6f中R1為4-羥基-3-甲氧基苯基，R2為3-吲哚基、6g中R1為3，5- 二甲氧基-4-羥基苯基，R2為2，3，4，9-四氫-IH-吡啶_3_[3，4_b]吲哚基、6h中R1為3，5-二甲氧基-4-羥基苯基，R2為冊-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基、6i中R1為3-吡啶基，R2為 2, 3,4,9-四氧-IH-批P定-3-[3,4~b] Π引噪基。
以上編號只是為了方便描述，并無任何對發(fā)明的限制意義。本發(fā)明要解決的第二個技術(shù)問題是提供通式化合物6a_i的制備方法，該方法包括(I)在12-1-53-乙酸基高碘酸鹽(DMP)和碳酸氫鈉存在下以四氫呋喃(THF)作溶劑將(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚_3_甲醇氧化為(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲醛；(2)在12-1-53-乙酸基高碘酸鹽(DMP)和碳酸氫鈉存在下以四氫呋喃(THF)作溶劑將9H-吡啶[3，4-b] Π引哚-3-甲醇氧化為9H-吡啶[3，4_b] Π引哚-3-甲醛；(3)將(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚 _3_ 甲醛、9H-吡啶[3,4-b] 口引哚-3-甲醛及IH-吲哚-3-甲醛與4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、IH-吲哚-3-甲醛、3，5- 二甲氧基-4-羥基苯甲醛、吡啶-3-甲醛通過戊二酮偶聯(lián)，制備I，7- 二芳基-I，6-反式二烯-3， 5-二酮，即得。該制備方法可以用圖I、圖2的路線概括。本發(fā)明要解決的第三個技術(shù)問題是提供了所述化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明要解決的第四個技術(shù)問題是在小鼠S18tl模型上評價本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。


圖I 為(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b] 口引哚 _3_ 甲醒(4a)和 9H-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲醛(4b)的合成路線圖；i)稀硫酸，甲醛，H2O ；ii) SOCl2, MeOH ；iii)KMnO4, DMF ；iv)NaBH4, THF ；v)DMP,NaHCO3, THF圖2為1，7-二芳基-1，6-反式二烯-3，5-二酮(6a_i)的合成路線圖。4c為吲哚-3-甲醛，4d為香草醛，4e為丁香醛，4f為吡啶_3_甲醛；i)B203，(nBuO)3B，nBu_NH2，INHCl ；ii)B203, (nBuO)3B, nBu_NH2，INHCl ；
具體實施例方式以下實施例和試驗數(shù)據(jù)，對本發(fā)明上述的和另外的技術(shù)特征和優(yōu)點作更詳細的說明。實施例I制備(S)-2，3，4，9-四氫_1Η_吡啶[3,4-b]吲哚_3_羧酸(I)在IOOOml爺瓶中加入800ml水、O. 4mI濃硫酸及IOg(49mmol) L-色氨酸,攪拌至L-色氨酸全部溶解后加入甲醛溶液15ml，反應(yīng)6-7后,有白色固體析出，用濃氨水調(diào)PH =7，靜置后過濾。得到10. 440g(98% )無色固體目標(biāo)物。實施例2制備⑶-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3，4_b]吲哚_3_羧酸甲酯(2a)在250ml爺瓶中加入IOOml甲醇冰鹽浴下逐滴滴加13ml 二氯亞砜,攪拌30min后，緩慢加入IOg(45. 8mmol) (S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚_3_羧酸(I)，反應(yīng)9-10h后⑶-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3，4_b]吲哚_3_羧酸⑴全部溶解，將反應(yīng)液抽干，加入乙醚過濾。濾餅用乙酸乙酯懸浮后加入飽和碳酸氫鈉的水溶液調(diào)制PH = 8，萃取。酯層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(石油醚丙酮=2 I)得到3.982g(36% )無色固體目標(biāo)物。實施例3制備9H-吡啶[3，4-b]吲哚_3_羧酸甲酯(2b)在250ml 茄瓶中加入 4g (17. 2mmol) (S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b] 口引哚-3-羧酸甲酯(2a)，冰鹽浴下加入DMF(NN-二甲基甲酰胺)將其溶解，少量多次加入
3.804g(24. I mmol)高猛酸鉀，反應(yīng)30min后加入乙醇50ml攪拌30min,將反應(yīng)液倒入表面皿中吹干。用THF(四氫呋喃)磨洗，收集洗液，洗液減壓濃縮至干，用乙醚泡洗，過濾得到1.477g(38% )淡黃色固體目標(biāo)物。實施例4制備(S) -2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]卩引哚_3_甲醇(3a)在250ml 茄瓶中加入 4g (17. 2mmol) (S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b] 口引哚-3-羧酸甲酯(2a)用THF、甲醇溶解后，冰浴下少量多次加入3. 268g(86mmol)硼氫化鈉， 反應(yīng)9-10h，TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和硫酸氫鉀水溶液調(diào)PH = 5，反應(yīng)液減壓濃縮至除去THF，反應(yīng)液再用飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH = 8，乙酸乙酯萃取。酯層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干。得到868mg(25%)無色固體目標(biāo)物。實施例5制備9H-吡啶[3，4-b] 口引哚_3_甲醇(3b)在250ml茄瓶中加入4g(17.7mmol)9H-吡啶[3，4_b]吲哚_3_羧酸甲酯(2b)用THF、甲醇溶解后，冰浴下少量多次加入3. 36g(88. 5mmol)硼氫化鈉，反應(yīng)9_10h，TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和硫酸氫鉀水溶液調(diào)PH = 5,反應(yīng)液減壓濃縮至除去THF,反應(yīng)液再用飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH = 8，乙酸乙酯萃取。酯層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干。得到708mg(20% )無色固體目標(biāo)物。實施例6制備(S) -2,3,4,9-四氫_1Η_吡啶[3,4-b]吲哚_3_甲醛(4a)在250ml 茄瓶中力卩入 2g (9. 9mmol) (S) _2，3，4，9_ 四氫-IH-吡啶[3，4-b]卩引哚-3-甲醇(3a)、998mg(ll. 8mmol)碳酸氫鈉用THF溶解，冰浴下緩慢加A5. 876g(13. 7mmol)DMP(dess-martin 氧化劑)，反應(yīng) 9-10h, TLC 監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，過濾。濾液減壓濃縮至干，用制備型TLC板分離。得到594mg(30%)深黃色固體目標(biāo)物。實施例7制備9H-吡啶[3，4-b] 口引哚_3_甲醛(4b)在250ml 茄瓶中加入 2g(IOmmol)9H-吡啶[3,4-b]吲哚 _3_ 甲醇(3b)、I. 008g (12mmol)碳酸氫鈉用 THF 溶解,冰浴下緩慢加入 5. 936g (14mmol) DMP (dess-martin氧化劑)，反應(yīng)9-10h，TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，過濾。濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=6 1)，得到803mg(41%)淡黃色固體目標(biāo)物。實施例8制備4-(3-吲哚基)-5，6-己烯_2，4_ 二酮(5a)在1 SOmT,三頸瓶中加入 10. 58ml (102. Qmmol)乙酸丙麗、5. Og (72. Immol)氧化硼和50. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌lh。然后加入
4.973g(34. 3mmol) 口引哚3-甲醒和4. 8ml (34. 3mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85 V攪拌30min ;繼續(xù)將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的I. 8mL (41. I mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°c油浴恒溫反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；向反應(yīng)瓶中滴加36mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=5 1)，得到1.713g(22% )黃色固體目標(biāo)物。
實施例9制備6-(4-羥基-3-甲氧苯基)_5，6_己烯_2，4_ 二酮(5b)在150mL 三頸瓶中加入 10. 58ml (102. 9mmol)乙酰丙酮、5. Og (72. Immol)氧化硼和50. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌lh。然后加入
5.2g(34. 3mmol)香草醒和4. 8ml (34. 3mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;繼續(xù)將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的I. 8mL (41. I mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100 V油浴恒溫反應(yīng)Ih，然后冷卻至室溫；向反應(yīng)瓶中滴加36mL (ImoI/L)的鹽酸，恒溫50 V回流攪拌30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=5 I),得到3. 66g(48%)黃色固體目標(biāo)物。實施例10制備6-(4-輕基-3,5-二甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(5c)在1 SOmT,三頸瓶中加入 10. 58ml (102. Qmmol)乙酸丙麗、5. Og (72. Immol)氧 化硼和50. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌lh。然后加入
6.2g(34. 3mmol) 丁香醒和4. 8ml (34. 3mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;繼續(xù)將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的(I. 8mL,41. I mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；向反應(yīng)瓶中滴加36mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=4 I),得到2. 77g(31% )黃色固體目標(biāo)物。實施例11制備6-(3-吡啶基)-5，6-己烯_2，4_ 二酮(5d)在1 SOmT,三頸瓶中加入 10. 58ml (102. Qmmol)乙酸丙麗、5. Og (72. Immol)氧化硼和50. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌lh。然后加入3. 7g(34. 3mmol)卩比唳3-甲醒和4. 8ml (34. 3mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ；繼續(xù)將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的I. 8mL (41. I mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；向反應(yīng)瓶中滴加36mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=6 I)，得到O. 59g(9.2% )黃色固體目標(biāo)物。實施例12制備1-(3-吲哚基)-7-(2，3，4，9_四氫_1Η_吡啶_3_[3，4_b]吲哚基)-I，6-庚二烯-3，5-二酮(6a)在150mL 三頸瓶中加入 I. 191g (5. 25mmol) 4_ (3-吲哚基)_5，6_ 己烯 _2，4_ 二酮(5a)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯,裝上回流冷凝裝置,油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入500mg(2. 5mmol) (S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚-3-甲醒(4a)和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)Ih,然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸,恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min,靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(二氯甲烷甲醇=25 1)，得到94!^(9%)黃色固體目標(biāo)化合物。Mp 1160C；[a]^° = -237.50 (c = O. 14, CH3OH) ； ES I/MS (m/e) 409 [M-H] ^ ； IR (KBr)3218，1618，1567，1449，1328，1264，1217，1057,963 ; 1HMlR(300MHz，DMSO_d6) δ =11. 65 (s, 1H)，11. 03 (s, 1H)，7· 96 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7· 82 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，7· 46 (t, J =9Hz，3H)，7· 34 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 27 (s, 1H)，7· 23 7· 15(m，3H)，7· 09 (t, J = 7. 8Hz,1Η)，7· 00 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，5· 26 (s，1Η)，5· 20 (t, J = 5. 7Hz, 1Η)，4· 97 (f, J = 12Hz, 1Η)，
4.62 (d, J = 3. 6Hz, 1Η)，3· 52 (d, J = 6Ηζ，2Η)，2· 96(s，2H)，2· 84 (d, J = 3. 3Hz, 1Η).實施例13制備I- (3-吲哚基)-7- (9Η_吡啶_3_[3,4-b]吲哚基)-I，6_庚二烯_3，5- 二麗(6b)在150mL 三頸瓶中加入 I. 191g(5. 25mmol)4-(3-吲哚基)_5，6_ 己烯 _2，4_ 二酮(5a)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入490mg(2. 5mmol)9H-吡啶[3，4_b]吲哚-3-甲醛(4b)和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min，靜置，充分 分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(石油醚丙酮=3 1)，得到124mg(12% )紅色固體目標(biāo)化合物。Mp 87. I 87. 9 ;[αβ0 = -34.13 (c = O. 13，CH3OH) ； ES I/MS (m/e) 404. 4 [M-H] ^ ；IR(KBr) :3210, 1614，1567，1499，1430, 1341，1245，1126，953，740 ； 1HNMR(300MHz,DMS0-d6) δ = 11. 92 (s, 2H), 8. 99 (s, 1H), 8. 48 (s, 1H), 8. 26 (d, J = 7. 8Hz，1H)，8· 02 (t，J=9. 3Ηζ，3Η)，7· 79 (d, J = 15. 3Hz, 1Η)，7· 66 7· 43(m，4H)，7· 33 7· 15(m，5H)，6· 81 (d,J = 15. 6Hz,1Η).實施例14制備I，7-雙(3-吲哚基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮(6c)在500mL三頸瓶中加入5g(50mmol)乙酰丙酮、2. 415g(35mmol)氧化硼和250. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌lh。然后加入15. 95g(110mmol)吲哚
3-甲醛和25. 3g(110mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;繼續(xù)將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的4. 4ml (IlOmmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫反應(yīng)Ih,然后冷卻至室溫；向反應(yīng)瓶中滴加220mL (lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析分離純化(石油醚丙酮=3 1)，得到503!^(3%)紅色固體目標(biāo)化合物。Mp 74 ~ 75 0C ； [αβ0 = -5.00 (c = O. 30, CH3OH) ;ESI/MS(m/e)353. 4[Μ_ΗΓ ;IR(KBr) :3735,3391,2360,11610,1572，1509,1419，1293，1245，1131，1104，959，740 ；1HNMR(300MHz, DMS0_d6) δ = 11.83 (s,1H)，8· 01(d, J = 5Hz，2H)，7· 96(d, J = 6Hz，2H)，7. 88 (d, J = 9Hz，2H)，7· 51 (d, J = 5Hz，2H)，7· 27 7. 21(m，4H)，6· 75 (d, J = 12Ηζ,2Η).實施例15制備⑶-I-(4-羥基-3-甲氧基苯基)_7_(2，3，4，9-四氫_1Η_吡啶-3-[3，4-b]吲哚基)-I，6-庚二烯-3，5-二酮(6d)在15OmL三頸瓶中加入I. 228g(5. 25mmol)6-(4-輕基_3_甲氧苯基)-5,6-己烯-2，4- 二酮(5b)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入500mg(2. 5mmol) (S)-2,3,4,9-四氫-IH-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲醛(4a)和575mg(2.5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，10(TC油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(二氯甲烷甲醇=25 1)，得到208mg(20% )黃色固體目標(biāo)化合物。Mp 103 104。。；[α]^° = -97.24 (c = O. 75，CH3OH) ;ESI/MS (m/e) 415. 5 [Μ-ΗΓ ；IR(KBr) :3238,2363,1703，1590，1512，1451，1331，1277，1215，1160，1124，1061，969，814，742 ; 1HNMR (300MHz，DMS0-d6) δ = 11. 00 (s，1H)，9· 43 (s，1H)，7· 45 (d，J = 7·5Ηζ，1Η)，
7.33(d, J = 8. IHz, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 15 7· 06 (m, 4H), 6. 99(t, J = 7. 5Hz,2H) ,6. 82 (d,J = 8. IHz, 1H), 5. 16 (s，1H)，5. 09 (s, 1H), 4. 52 (s, 1H)，3. 84(s，3H)，3. 45 (d, J = 6Hz，2H)，
2.94(s，2H)，2. 85 (d, J = 3. 9Hz, 1H) · 實施例16制備I- (4-羥基-3-甲氧基苯基)-I- (9H_吡啶_3_ [3,4-b]吲哚基)-I，6-庚二烯 _3，5-二酮(6e)在1 SOmT,三頸瓶中加入I. 228g(5. 25mmol) 6_(4_輕基-3-甲氧苯基)-5,6_己烯-2，4- 二酮(5b)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入490mg(2. 5mmol)9H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-甲醛(4b)和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh,然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(石油醚丙酮=3 1)，得到210mg(20.4%)紅色固體目標(biāo)化合物。Mp 91。。;[αβ0 = -6.89 (c = O. 14，CH3OH) ；ESI/MS(m/e)413. 3[M+H]+ ；IR(KBr)3750,3285,2361，1629，1574，1512，1454，1372，1338，1273，1242，1207，I159，I134，1011，957,838,733:4^^(30010^,01^0-(16) δ = 11. 94 (s, 1H) ,9. 71 (s, 1H) ,8. 98 (s, 1H),
8.50 (s, 1H)，8· 26 (d, J = 7. 8Hz, 1Η), 7· 81 (d, J = 15. 6Hz, 1Η)，7· 66 7· 58 (m, 3Η)，
7.32 (f, J = 6. 6Ηζ，2Η)，7· 19 (t, J = 7. 5Ηζ，2Η)，6· 83 (f, J = 5. 4Ηζ，2Η)，6· 20 (s，1Η)，
3.85(s,3H).實施例17制備1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(3-吲哚基)_1，6_庚二烯_3，
5-二酮(6f)在1 SOmT,三頸瓶中加入I. 228g(5. 25mmol) 6_(4_輕基-3-甲氧苯基)-5,6_己烯-2，4- 二酮(5b)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入362. 5mg (2. 5mmol)卩引哚-3-甲醒和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85 攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸,恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min,靜置,充分分層,水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(石油醚丙酮=3 1)，得到212.7mg(25%)紅色固體目標(biāo)化合物。
Mp 66 67 °C ； [α]]^° = -6.22 (c = O. 45, CH3OH) ； ES I/MS (m/e) 360 [Μ-Η] ^ ；IR(KBr) :3313,2362，1573，1511，1459，1424，1266，1244，1129，1029，961，741，533 ；1HNMR(300MHz，DMS0-d6) δ = 11. 85 (s，1H)，9· 59 (s，1H)，8· 01 (t，J = 2. 4Hz，1H)，7· 91 (d，J = 15. 9Hz,2H) ,7. 54 (s, 1H), 7. 49 (f, J = 4. 5Hz，1H)，7. 31 (d，J = I. 8Hz, 1H), 7. 23 (m,2H)，7. 14(f, J = 6. 6Hz，lH)，6. 85 6. 69(m，3H)，6. ll(s，lH)，3. 85(s，3H).實施例18制備(S)-I-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-7-(2，3，4，9-四氫-IH-吡啶-3-[3，4-b]吲哚基)-I，6-庚二烯-3，5-二酮(6g)在150mL三頸瓶中加入 I. 386g (5. 25mmol) 6- (4-輕基-3, 5- 二甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(5c)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯,裝上回流冷凝裝置,油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入500mg(2. 5mmol) (S)-2,3,4,9-四氫-IH-吡啶[3，
4-b]卩引哚-3-甲醛(4a)和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的183mg(2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，10(TC油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪 拌反應(yīng)30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(二氯甲烷甲醇=25 1)，得到267mg(25. 4% )黃色固體目標(biāo)化合物。Mp 114 0C ； [αβ0 = -27.06 (c = O. 59，CH3OH) ;ESI/MS (m/e) 445. 5 [Μ-ΗΓ ;IR(KBr) :3389,1600,1510,1453,1331,1264,1217,1111,743 ； 1HNMR(300MHz, DMS0_d6) δ=10. 98 (s, 1H)，8· 74 (s，1H)，7· 45 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 33 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 16
6.97 (m, 6H), 5. 17 (s, 1H), 5. 06 (t, J = 5. 7Hz, 1H) ,4. 90 (f, J = 15. 6,1H) ,4. 54 (s, 1H),3. 83 (s，6H)，3· 46 (t，J = 6· 3，2H)，2. 95 (s, 2Η)，2. 87 (f, J = 15. 4，1Η).實施例19制備l-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-7_(9H-吡啶-3-[3，4_b]叼丨哚基)-I，6-庚二烯-3，5-二酮(6h)在150mL三頸瓶中加入 I. 386g (5. 25mmol) 6- (4-輕基-3, 5- 二甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4- 二酮(5c)、254mg(3. 68mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入490mg(2. 5mmol)9H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-甲醛(4b)和575mg(2. 5mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh,然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用5mL (lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min，靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(石油醚丙酮=3 1)，得到145mg(13% )紅色固體目標(biāo)化合物。Mp 110 0C ； [a]]^0 = -2.56 (c = O. 65，CH3OH) ;ESI/MS (m/e) 441. 4 [Μ-ΗΓ ;IR(KBr) :3351,1598,1509,1457,1333,1214,1112,962,824 ； 1HNMR(300MHz, DMS0_d6) δ=11.92(s，lH)，9.01(d，J = 14. 7Hz,2H) ,8. 50 (s, 1H) ,8. 26 (d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 82 (d，J = 15. 6Hz, 1H)，7. 66 7. 56 (m, 3H)，7. 31 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 15. 3Hz, 1H)，
7.06 (s, 2H)，6. 86 (d, J = 15. 9Hz, 1H)，6. 21 (s，1H)，3. 84 (s,6H).實施例20制備1-(3-吡啶基)-7_(2，3，4，9-四氫_1Η_吡啶_3_[3，4_b]吲哚基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮(6i)
在150mL 三頸瓶中加入 496mg(2.63mmol)6-(3-吡啶基)-5，6-己烯 _2，4_ 二酮(5d)、127mg(l. 84mmol)氧化硼和30. OmL的乙酸乙酯，裝上回流冷凝裝置，油浴恒溫70°C下攪拌反應(yīng)lh。然后加入250mg(l. 25mmol) (S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚-3-甲醒(4a)和288mg(l. 25mmol)硼酸三丁酯，油浴恒溫85°C攪拌30min ;將稀釋在IOmL乙酸乙酯中的O. Iml (2. 5mmol)正丁胺于30min內(nèi)緩慢滴加到三頸瓶中，100°C油浴恒溫繼續(xù)反應(yīng)lh，然后冷卻至室溫；反應(yīng)混合物用2. 5mL(lmol/L)的鹽酸，恒溫50°C回流攪拌反應(yīng)30min,靜置，充分分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并醋酸乙酯層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液減壓濃縮至干，柱層析分離純化(二氯甲烷甲醇=25 1)，得到44mg(9. 5% )黃色固體目標(biāo)化合物。Mp 141 142 °C ； [a] = 34.68 (c = O. 71，CH3OH) ；ESI/MS (m/e) 372. 4[M+H]+ ；IR(KBr) :3054,2875,2360,1591,1512,1452,1326, 1298, 12 65,1164, 1059,742 ；1HNMR(300MHz，DMS0-d6) δ = 10. 97 (s, 1H)，8· 85 (s, 1H)，8· 55(d, J = 2. 8Hz, 1Η)，8· 12 (d,J = 4. 7Hz, 1Η)，7. 54 (s，1Η)，7. 46 (t, J = 4. 6Ηζ，2Η)，7. 34 (d, J = 4. 8Hz, 1Η)，7. 24 (d, J =9. 5Hz, 1Η)，7· 09(t, J = 4. 4Hz, 1Η), 7. 00(t, J = 4. 3Hz, 1Η), 5. 22 (s, 1Η), 5. 04(t, J = 6Ηζ,1Η)，4· 95 (f, J = 8. 6Hz, 1Η)，4· 53 (s，1Η)，3· 44 (t, J = 4. 3Ηζ，2Η)，2· 93(s，2H)，2· 89 (f, J=12. 6Ηζ,1Η).實施例21抑制腫瘤細胞增殖實驗本發(fā)明的化合物均用含1% DMSO的PBS配制。共使用了 Κ562(人慢性白血病細胞)、HL60 (人早幼粒細胞白血病細胞)、MCF-7 (人乳腺癌細胞)、H印G2 (肝細胞癌細胞)、S180(小鼠腹水瘤細胞)、Mes-SA (人子宮肉瘤細胞)六株腫瘤細胞。分別將生長狀態(tài)良好、處于對數(shù)生長期的H印G2、K562、MCF-7、HL60、S180、Mes-SA細胞按照2X IO4個/mL的密度接種于96孔板，每孔100 μ I。在37°C、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4h，按預(yù)設(shè)的濃度梯度加入經(jīng)滅菌處理的本發(fā)明的化合物，對照組加入等體積溶解樣品的溶媒。繼續(xù)培養(yǎng)48h后，每孔加25 μ I濃度為5mg/mL的MTT溶液，置于37°C孵育4h，小心除去上清液(懸浮細胞經(jīng)離心后除去上清液)后每孔加入100 μ I DMSO (二甲基亞砜)，振蕩約15min溶解沉淀。立即于酶標(biāo)儀上570nm波長下測定O.D.(吸光度)值。計算抑瘤率及IC5(I。結(jié)果列入表I。結(jié)果表明本發(fā)明的化合物有明確的抑制腫瘤細胞增殖的作用，除化合物6i外對MCF-7抑制作用不顯著(IC5tl大于100 μ mol/L)外，均對以上腫瘤細胞系具有細胞毒活性。表16a_i的抗腫瘤細胞增殖活性(IC5tl 土 SD μ M)a
權(quán)利要求
1.一種通式為I的化合物
2.一種制備權(quán)利要求I所述的化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)在12-1-53-乙酸基高碘酸鹽(DMP)和碳酸氫鈉存在下以四氫呋喃(THF)作溶劑將(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3，4-b]吲哚_3_甲醇氧化為(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3,4-b]吲哚-3-甲醛； (2)在12-1-53-乙酸基高碘酸鹽(DMP)和碳酸氫鈉存在下以四氫呋喃(THF)作溶劑將9H-吡啶[3，4-b] D引哚-3-甲醇氧化為9H-吡啶[3，4_b]卩引哚-3-甲醛； (3)將(S)-2，3，4，9-四氫-IH-吡啶[3，4-b]吲哚-3-甲醛、9H-吡啶[3，4_b]叼丨哚-3-甲醛及IH-吲哚-3-甲醛與4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、IH-吲哚-3-甲醛、3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛、吡啶-3-甲醛通過戊二酮偶聯(lián)，制備1，7_ 二芳基-1，6-反式二烯-3，5-二酮，即得。
3.權(quán)利要求I所述的化合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了1，7-二芳基-1，6-反式二烯-3，5-二酮化合物即通式I代表的化合物6a-i，本發(fā)明還公開了其制備方法和在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明在小鼠S180模型上評價本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性，實驗結(jié)果表明本發(fā)明的化合物6a-i具有優(yōu)秀的抗腫瘤作用，可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物的生產(chǎn)中。
文檔編號C07D209/12GK102807566SQ201110148959
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 陳皓 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)