專(zhuān)利名稱(chēng)：一種HMG-CoA還原酶抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及ー種HMG-CoA還原酶抑制劑的制備方法。尤其是瑞蘇伐他汀或匹伐他汀的制備方法。
背景技術(shù)：
HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀、瑞蘇伐他汀和匹伐他汀合成的關(guān)鍵步驟在于雙
羥基羧酸側(cè)鏈和母核對(duì)接形成反式雙鍵。
權(quán)利要求
1.ー種HMG-CoA還原酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述抑制劑如式A結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟⑴所述的溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、こニ醇單甲醚或四氫呋喃的ー種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)所述的堿為雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、氫化鈉、異丙基胺基鋰或1，8-ニ氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7的ー種或多種；優(yōu)選為雙(三甲基硅基)氨基鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)中式B和式C化合物的摩爾比為I : I I : I. 2 ;式B化合物和堿的摩爾比為I : O. 5 I : 2. O;優(yōu)選為I : I. O I : 1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(I)的反應(yīng)溫度為-60°C -55°C；反應(yīng)時(shí)間為I 24小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的有機(jī)溶劑為為甲醇、こ醇、異丙醇、四氫呋喃、N，N- ニ甲基甲酰胺、こ醚或こニ醇ニ甲醚的-種或多種；優(yōu)選為甲醇、こ醇或四氫呋喃；水和有機(jī)溶劑的摩爾比為5 : I I : I。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(2)脫羥基保護(hù)基在酸性條件下進(jìn)行，所述的酸為稀鹽酸、稀氫溴酸、稀硫酸或硫酸氫鉀；酸的濃度為I摩爾/升 5摩爾/升；酸和式D化合物的摩爾比為5 I I : I;
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(2)內(nèi)酯開(kāi)環(huán)在堿性條件下進(jìn)行，所述的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰的水溶液，堿的水溶液的濃度為I摩爾/升 10摩爾/升，化合物D和堿的摩爾比為I : I I : 10，優(yōu)選為I : I I : 3;反應(yīng)時(shí)間為5分鐘 10小時(shí)，優(yōu)選為10分鐘 I小時(shí)；反應(yīng)溫度為20°C 30°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(2)內(nèi)酯開(kāi)環(huán)化合物D和堿的摩爾比為I : I I : 3 ;反應(yīng)時(shí)間為10分鐘 I小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述式A化合物包括純對(duì)映體形式或外消旋形式。
全文摘要
本發(fā)明提供了提供一種HMG-CoA還原酶抑制劑式A化合物的制備方法。所述式A化合物包括純對(duì)映體形式或外消旋形式。其中，R選自下列環(huán)狀基團(tuán)本發(fā)明方法包括偶聯(lián)、開(kāi)環(huán)并脫去保護(hù)基等步驟。本發(fā)明使用的原料易得，制備簡(jiǎn)單，后處理操作簡(jiǎn)便、收率穩(wěn)定、成本低，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D239/42GK102816114SQ20111015320
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者黃悅, 徐鋒, 金志平 申請(qǐng)人:上海京新生物醫(yī)藥有限公司