專利名稱：新的羥基-6-雜芳基菲啶及其作為pde4抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
或者其中Rl和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基基團，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一實施方案(實施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1_4C_烷氧基_1_4C_烷基，羥基_2_4C_烷基，1_7C_烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5_10元單環(huán)或稠合雙環(huán)的不飽和或部分飽和的雜芳基團，它含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N (R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的N原子一起形成一個雜環(huán)Het 1，其中Hetl可任選地被R611取代，是一個3_7元的飽和或不飽和的單環(huán)雜環(huán)基團，其中含有R61和R62所結(jié)合的氮原子，并任選地含1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1_4C_烷氧基，1_4C_烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或是一或二 -1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。本發(fā)明在作為方面A的一項實施方案的第二方面(方面B)中進一步涉及式I化合物及這些化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中Rl是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3_7C_環(huán)烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3_7C_環(huán)烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中Rl和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，
或者，在本發(fā)明的第一實施方案(實施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1_4C_烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1_7C_烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者在根據(jù)本發(fā)明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5_10元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和或部分飽和的雜芳基，其中含1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的 1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)Hetl，其中Hetl可任選地被R611取代，是一個3_7元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)基團，其中含有 R61和R62所結(jié)合的氮原子，并任選含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，羥基，氨基，或是一或二 -1-4C-烷氨基，R8是鹵素。本發(fā)明在作為方面A的一項實施方案的第三方面(方面C)，還涉及式I化合物及這些化合物的對映體，以及鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中Rl是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3_7C_環(huán)烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C-烷氧基，3_7C_環(huán)烷氧基，3_7C_環(huán)烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中Rl和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R4是氫或1-4C-烷基，或者，在根據(jù)本發(fā)明的第一實施方案(實施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，
或者，在根據(jù)本發(fā)明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基， 其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N (R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)Hetl，其中Hetl可任選地被R611取代，是一個3_7元的飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)基團，其中含有R61和R62所結(jié)合的氮原子，并任選地含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1_4C_烷氧基，1_4C_烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或是一或二 -1-4C-烷氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。1-4C烷基代表有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可提到的實例有丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、優(yōu)選是乙基和甲基。1-7C-烷基代表有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商岬降膶嵗歉惛?5-甲基己基)、己基、異己基甲基戊基)、新己基(3，3_ 二甲基丁基)、戊基、異戊基 (3-甲基丁基)、新戊基(2，2_二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。1-4C-亞甲基是有1-4個碳原子的直鏈亞烷基基團。這方面可提到的實例是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團。1-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有一個有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？商岬降膶嵗嵌⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、優(yōu)選是乙氧基和甲氧基。2-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有一個有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。可提到的實例是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、優(yōu)選是乙氧基。1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基代表被上述一個1_4C_烷氧基取代的一個上述的 2-4C-烷氧基?？商岬降膶嵗?-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基和2-異丙氧乙氧基。3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。作為完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特別是1，1，2，2_四氟乙氧基、2，2，2_三氟乙氧基、三氟甲氧基以及優(yōu)選的二氟甲氧基。“基本上”在這里意味著該1-4C-烷氧基的一半以上的氫原子被氟原子置換。作為完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特別是1，1，2，2_四氟乙基、2，2，2_三氟乙基、三氟甲基，尤其是二氟甲基?！盎旧稀痹谶@里意味著該1-4C-烷基的一半以上的氫原子被氟原子置換。作為完全或部分氟取代的1-4C-烷基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基，特別是 2，2- 二氟乙基。1-2C-亞烷基二氧基代表例如亞甲二氧基[-O-CH2-O-]和亞乙二氧基 [-O-CH2-CH2-O-]基團。1-4C-烷氧基-1-4C烷基代表被上述一個1_4C_烷氧基取代的一個上述的1_4C 烷基?？商岬降膶嵗羌籽趸谆?、甲氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基和 2-異丙氧基乙基。1-7C-烷基羰基代表一個除羰基外還含有一個上述的1-7C-烷基的基團?？商岬降膶嵗且阴；?、丙?；?、丁?；图乎；?。羥基-2-4C-烷基代表被羥基取代的2-4C-烷基基團?？商岬降膶嵗?_羥基乙基和3-羥基丙基。除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基還含有一或二個上述的1-4C-烷基。 二 -1-4C-烷基氨基是優(yōu)選的基團，特別是二甲基_、二乙基-或二異丙基氨基。在本發(fā)明的含義內(nèi)，鹵素是溴、氯或氟。1-4C-烷氧基羰基代表一個除羰基外還含有一個上述的1-4C-烷氧基的基團?？商岬降膶嵗羌籽豸驶⒁已豸驶彤惐豸驶?。1-4C-烷硫基代表除硫原子外還含有一個上述的1-4C-烷基的基團?？商岬降膶嵗嵌×蚧⒈蚧?，以及優(yōu)選的乙硫基和甲硫基。吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。這里使用的“氧基”一詞是指一個與C或雙鍵的氧原子，它與所連接的碳原子一起形成一個羰基或酮基(C = 0)。作為(雜)芳環(huán)的取代基的氧基在其結(jié)合位造成了用-c(= ο)-置換=C(-H)-。顯然氧取代基在(雜)芳環(huán)上的引入破壞了(雜)芳香性。當(dāng)A具有“鍵”的含義時，-N(R61)R62部分則與Har基團直接連接。Har可任選被R6和/或R7和/或R8取代，代表一個穩(wěn)定的5_10元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和(雜芳族)或部分飽和的雜芳基團，其中含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子。更準(zhǔn)確地說，Har是通過一個碳環(huán)原子與三環(huán)的菲啶部分鍵合，因此所有的位置異構(gòu)物均在考慮之內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的實施方案細(xì)則(細(xì)則la)中，Har可任選地被R6和/或R7取代， 是一個9或10元苯并稠合的部分飽和的雜芳基雙環(huán)基團，其中含有獨立選自氧、氮和硫的 1至2個雜原子，特別是其中R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是鹵素，適合為氟，R7是鹵素，適合為氟。在根據(jù)本發(fā)明的細(xì)則Ia的次細(xì)則中，Har可任選地被R6和/或1 7取代，是一個9 或10元的部分飽和和雙環(huán)雜環(huán)基團，含有一個無雜原子的苯環(huán)并在另一環(huán)中含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，特別是其中，R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是鹵素，適合為氟，R7是鹵素，適合為氟。根據(jù)此細(xì)則la，Har可以包括但不限于二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基， 四氫異喹啉基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二氧雜環(huán)己烷基(即，二氫苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯基)，二氫苯并吡喃基，或二氫苯并[1，4] 嘌嗪基，及它們的R6和/或R7取代的衍生物。根據(jù)細(xì)則la，合適的Har基團的實例，可以提到但不限于苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烷基(即，二氫苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯基)，苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基。根據(jù)細(xì)則la，作為更具體的合適Har基團的實例，可以提到但不限于苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烷-6-基(即，二氫苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)，苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基或2，2-二氟苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基。在本發(fā)明的另一實施方案細(xì)則(細(xì)則lb)中，Har是Cycl，其中Cycl是式Z的部
分芳族基團
權(quán)利要求
1.式I化合物或其對映體或鹽，或該化合物的對映體的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其對映體或鹽，或該化合物的對映體的鹽，其中 Rl是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2_ 二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-0-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是1-甲基-IH-吡啶-2-酮~5~基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其對映體或鹽，或該化合物的對映體的鹽，其中 Rl是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-0-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是1-甲基-IH-吡啶-2-酮~5~基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，該化合物是5-((2R,4aR, IObR) -9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-IH-吡啶-2-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，該化合物是5-((2R,4aR, IObR) -9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，IOb-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-IH-吡啶-2-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求的式I化合物或其鹽，它在如位和IOb位具有式1 *所示的構(gòu)型
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求的式I化合物或其鹽，它在2、如和IOb位具有式Ia〃〃*所示構(gòu)型
8.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求的一種或多種式I化合物或其對映體或鹽，或該化合物的對映體的鹽及常用的藥物賦形劑和/或載體。
9.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求4的式I化合物或其鹽及常用的藥物賦形劑和/或載體。
10.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求5的式I化合物及常用的藥物賦形劑和/或載體。
11.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求6和7中任一項權(quán)利要求的一種或多種式I化合物或其鹽及常用的藥物賦形劑和/或載體。
12.權(quán)利要求1-3中任一項權(quán)利要求的式I化合物或其對映體或鹽或該化合物的對映體的鹽在制造用于治療PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求4的式I化合物或其鹽在制造用于治療PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求5的式I化合物在制造用于治療PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求6和7中任一項權(quán)利要求的式I化合物或其鹽在制造用于治療PDE(PDE4) 介導(dǎo)的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求12的用途，其中所述PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
17.權(quán)利要求13的用途，其中所述PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
18.權(quán)利要求14的用途，其中所述PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
19.權(quán)利要求15的用途，其中所述PDE(PDE4)介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的PDE4抑制劑，其中，R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6是氧代，和R7是甲基。
文檔編號C07D405/04GK102295634SQ20111016138
公開日2011年12月28日 申請日期2005年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月3日
發(fā)明者A·哈策爾曼, B·施密德特, C·齊特, D·弗洛克爾茨, D·馬克斯, H·-P·克利, J·巴爾西, U·考茨 申請人:尼科梅德有限責(zé)任公司