專利名稱：一種頭孢米諾鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，特別涉及一種頭孢米諾鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢米諾為頭孢霉素類(lèi)抗生素，英文名稱Cefminox中文名稱頭孢米諾化學(xué)名稱(6R，7Q-7_[2-[⑶-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸；氨羧甲氧頭孢霉素；(6R，7S) -7-[2-[ (S) -2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基_3-[ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸分子式C16H21N707S3分子量519.58CAS 號(hào)75481-73-權(quán)利要求
1. 一種頭孢米諾鈉的制備方法，包括以下步驟步驟1、7 β -氨基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸合成室溫下將37. 5g7-氨基頭孢烷酸與16g甲基巰基四氮唑以200g乙腈為溶劑混合均勻， 其中采用濕法投料以降低7-ACA粉塵擴(kuò)散，降低7-ACA過(guò)敏危險(xiǎn)，體系中加入100g20%三氟化硼乙腈在35 40°C下反應(yīng)2小時(shí)，滴加20g濃鹽酸結(jié)晶過(guò)濾，乙腈洗滌，干燥后得到中間體 3-TZ 約 48. 8g,收率 130% ；步驟2、7 β - 二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸合成室溫下33g3-TZ與200g乙醇混合均勻，15 20°C加入17g 二氯乙酰氯，同溫反應(yīng)30 分鐘，液相監(jiān)測(cè)3-TZ殘留小于反應(yīng)結(jié)束，溶液滴入二環(huán)己胺調(diào)PH至6. 0 6. 5結(jié)晶析出，養(yǎng)晶30分鐘，過(guò)濾，乙醇洗滌，干燥得到中間體DCT43g，收率130% ；步驟3、7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四唑_5_硫甲基)_3_頭孢烯-4-羧酸合成室溫下30. 6gDCT與500g 二氯甲烷混合均勻，降溫至-40-60 °C，加入20g五氯化磷-40-60°C反應(yīng)3小時(shí)制得氯化物，液相監(jiān)測(cè)DCT殘留小于2%反應(yīng)結(jié)束，加入150g甲醇鈉-40 -60°C反應(yīng)1小時(shí)制得甲氧化產(chǎn)物，液相監(jiān)測(cè)氯化物殘留小于反應(yīng)結(jié)束，升溫至室溫，體系中加200g水水解反應(yīng)1小時(shí)，分相后用二氯甲烷提取水相2次后棄水相，二氯甲烷相降溫至5 10°C加入三乙胺調(diào)節(jié)PH4. 0 4. 4結(jié)晶，同溫養(yǎng)晶1小時(shí)，過(guò)濾二氯甲烷洗滌，干燥后得到中間體CMD約26. 4g，收率80% ； 步驟4、頭孢米諾鈉合成室溫下MgCMD與200g水混合均勻，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH 1. 5 2. 0，過(guò)濾溶液，加入碳酸鈉或碳酸氫鈉、氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH6. 5 7. 0，加入20gD-半胱氨酸鹽酸鹽，保持溫度控制 20 25°C反應(yīng)3 4小時(shí)制得頭孢米諾鈉，液相監(jiān)測(cè)CMD殘留小于3%反應(yīng)結(jié)束，加入400g 乙醇結(jié)晶，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾乙醇洗滌，干燥后得到頭孢米諾鈉約49g，收率91%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，特別涉及一種頭孢米諾鈉的制備方法。本發(fā)明采用以7-ACA為起始原料的合成路線，原材料成本較以7-MAC為起始原料的合成路線有所降低。新合成路線以二氯乙酰氯替代溴乙酰溴，降低了原料毒性及成本。新合成路線增加了中間體處理過(guò)程，減少了由中間體帶入下步反應(yīng)的雜質(zhì)量，使得成品質(zhì)量及穩(wěn)定性提高。本發(fā)明通過(guò)以上改進(jìn)克服了以7-MAC為起始原料的合成路線存在的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/04GK102268021SQ20111016253
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者劉治林, 吳志軍, 房新連, 李剛, 李國(guó)峰, 楊槐, 王喜軍, 王安娜, 趙玉新, 陳桂芹 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)制藥總廠