專利名稱：青蒿素中間體、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種青蒿素中間體、合成方法和用途。系用雙氧水為過氧鍵源試劑經(jīng)環(huán)氧化物的過氧氫解開環(huán)反應(yīng)將過氧氫基連接在合成青蒿素的前體，進而合成抗瘧天然產(chǎn)物青蒿素或脫羰青蒿素。以青蒿素及其衍生物為核心組分的復(fù)方藥物目前是世界衛(wèi)生組織WHO推薦的治療瘧疾一線化學(xué)藥物。由于青蒿素本身的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、而且涉及到操作復(fù)雜、難以控制卻又不可避免的艱難環(huán)節(jié)(如光氧化反應(yīng))，到目前為止全合成還只能局限于純粹學(xué)術(shù)研究層面上(全合成文獻(a)khimid，G. ；Hofheinz, W. J. Am. Chem. Soc. 1983，105， 624-625. (b)Xu, Χ. Χ. ；Zhu, J. ；Huang, D. Ζ. ；Zhou, W. S. Tetrahedron 1986，42，819-828. (c) Avery, M. A. ；Chong, W. K. Μ. ；White, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,974-979. (d) Avery, M. A. ；White, C. J. ；Chong, W. K. M. Tetrahedron Lett. 1987,28,4629-4632. (e)Liu, H. J. ；Yeh, W. L. ；Chew, S. Y. Tetrahedron Lett. 1993，34，4435-4438. (f)Constantino, M. G. ；Beltrame, Μ.，Jr. ；da Silva, G. V. J. Synth. Commun. 1996，26，321-329. (g) Yadav, J. S. ；Babu, R. S. ；Sabitha, G. Tetrahedron Lett. 2003，44，387-389. (h) Yadav, J. S.； Thirupathaiah, B. ；Srihari, P.Tetrahedron 2010,66,2005-2009.半合成文獻(a) Jung, M. ；Yoo, Y. ；ElSohly, H. N. ；McChesney, J. D. J. Nat. Prod. 1987，50，972-973. (b) Roth, R. J. ；Acton, N. J. Nat. Prod. 1989, 52,1183-1185. (c) Acton，N. ；Roth, R. J. J. Org. Chem. 1992，57，3610-3614. (d) Vonwi 1 Ier, S. C. ；Warner, J. A. ；Mann, S. T. ；Haynes, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1995，117，11098—11105· (e)Nowak,D. M. ；Lansbury, P. Τ. Tetrahedron 1998，54，319-336. (f) Sy, L. -K. ；Brown, G. D. Tetrahedron 2002，58，897-908.)。所有藥用的青蒿素原料完全是從生長于熱帶、亞熱帶地區(qū)生長的青蒿植物中提取(生長于北方地區(qū)的青蒿完全不含青蒿素)，而且含量不高。由于天然來源的青蒿素產(chǎn)量畢竟有限，人工合成自然就受到關(guān)注。青蒿素結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.-種青蒿素中間體，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求1所述青蒿素中間體，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式
3. —種如權(quán)利要求1或2所述的中間體的合成方法，其特征是通過下述步驟(1)-(3) 獲得化合物2 ；通過步驟(1)-(4)獲得化合物1 ；或者通過化合物(1)-( 獲得化合物(7)； 通過(1)-(6)獲得化合物8 或者通過步驟(1)-03)和步驟(7)獲得化合物9，或者通過步驟(1)-(3)和步驟(7)-⑶獲得化合物10 ；者通過步驟(1)-(3)和步驟(7)-(9)獲得化合物11或者7:(1)，在醇類溶劑中和-40 40°C下，化合物4與還原劑反應(yīng)0.1 10小時得到化合物5 ；所述的化合物4和還原劑的摩爾比為1 0. 2 5 ；所用還原劑為堿金屬或堿土金屬的硼氫化物；(2)，在有機溶劑中、-20 30°C和堿存在下，?；呋瘎┐呋衔?與磺酰化試劑反應(yīng)0. 1 30小時得到化合物6 ；所述的堿為三乙胺，所述的?；呋瘎榕せ?qū)Χ装坊ぃ凰龅幕酋；噭閷妆交酋Ｂ然蚣谆酋Ｂ?；所述的化合?、磺?；噭?、堿和酰化催化劑的摩爾比為1 1 10 1 10 0. 01 1 ；(3)，化合物6在-40 40°C和有機溶劑中與還原劑反應(yīng)0. 1 10小時得到化合物2 ； 所述的還原劑為堿金屬或堿土金屬的硼氫化物、或鋁氫化物；所述的化合物6和還原劑的摩爾比為1 0. 2 5 ；，在-30 30°C和催化劑存在下，化合物2與H2A的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反應(yīng) 0. 1 30小時得到化合物1 ；所述的催化劑由NaMoO4與氨基酸在pH 0. 05 6的酸性水溶液中和1 60°C下反應(yīng) 0.1 30小時后析出的固體；所述的NaMoO4與氨基酸之間的摩爾比為1 0. 01 20 ；所述的氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基鄰位碳上帶有一個Cl C6的烷基或苯基或芐基取代的衍生物；(5)，在有機溶劑中和-40 40°C下，權(quán)利要求2所述的化合物1在酸催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)0. 1 30小時得到化合物7 ；所述的化合物1和酸的摩爾比為1 0. 001 1 ；所述的酸是有機或無機的酸對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟醋酸、鹽酸、硫酸或三氟化硼乙醚絡(luò)合物、四氯化鈦；所用有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或四氫呋喃；(6)，有機溶劑和水的混合溶劑中，室溫下化合物7在催化量的RuCl3存在下用氧化劑氧化反應(yīng)0. 1 10小時成化合物8 ；有機溶劑是CH2C12、CHC13、CCl4, CH3CN、丙酮或它們的混合有機溶劑；有機溶劑與水的體積比為0. 1 10 1 ；化合物7、RuCl3和氧化劑的摩爾比為1 0. 001 0. 1 1 10 ；所述的氧化劑為NaIO4, KMnO4或CrO3 ；(7)，在-20 30°C和堿存在下和有機溶劑中，化合物2與三(C1-C4烷基)硅基保護劑試劑反應(yīng)0. 1 30小時得到化合物9 ；所述的堿為咪唑、三乙胺、對二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺；所述的有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、CH2Cl2或MeCN ；所述的三(C1-C4烷基)硅基保護劑試劑為 Me3SiCl, Et3SiCl, t_BuMe2SiCl 或 i_Pr3SiCl ；化合物 2、三(C1-C4 烷基)硅基保護劑試劑和堿的摩爾比為1 1 3 1 10;(8)，在-30 30°C，化合物9催化劑存在下與H2A的乙醚或甲基叔丁基醚溶液反應(yīng) 1 30小時得到化合物10 ；所述的催化劑由NaMoO4與氨基酸在pHO. 05 6水溶液中反應(yīng)析出的沉淀物；NaMoO4與氨基酸之間的摩爾比為1 0.01 20;所用氨基酸是甘氨酸或者是在其羧羰基鄰位碳上帶有一個Cl C6的烷基或苯基或芐基取代的衍生物；(9)，在有機溶劑中和室溫下，化合物10和催化劑反應(yīng)1 12小時獲得化合物11；或者同樣條件下反應(yīng)> 12 60小時獲得化合物7 ；所述的催化劑是質(zhì)子酸或Lewis酸；所述的化合物1、2、4、5、6、7、8、9、10或11具有如下的結(jié)構(gòu)式
4.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是步驟(1)中所述的堿金屬或堿土金屬的硼氫化物為KBH4、NaBH4, LiBH4或Ca(BH4)2 ；步驟(3)中所述的堿金屬或堿土金屬的硼氫化物或鋁氫化物是NaBH4、LiBH4, Ca (BH4) 2、DIBAL-H或LiAlH4 ；所述的DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁。
5.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步驟(1)中所述的醇類溶劑為甲醇、 乙醇或異丙醇；步驟( 和(3)中所述的有機溶劑是二氯甲烷、甲醇，乙醇，異丙醇，乙醚或四氫呋喃。
6.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步驟(4)中所述的H2O2的乙醚或甲基叔丁基醚溶液是由乙醚或甲基叔丁基醚萃取市售30%雙氧水溶液而獲得H2A的乙醚或甲基叔丁基醚飽和溶液。
7.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述的步驟(9)中所述的質(zhì)子酸是硫酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或三氟醋酸；所述的路易斯酸(Lewis酸)是三氟化硼乙醚絡(luò)合物、四氯化鈦；所述的有機溶劑為二氯甲烷(CH2Cl2)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯。
8.—種如權(quán)利要求1所述的中間體的用途，其特征是用于合成青蒿素或二氫青蒿素。
9.如權(quán)利要求1所述的中間體的用途，其特征是所述的合成青蒿素的方法是如權(quán)利要求3所述的化合物8在有機溶劑中在單電子變價金屬物存在下用氧化劑氧化反應(yīng)0. 1 10 小時得到青蒿素；所述的有機溶劑是CH2C12、CHC13、CH3CN或丙酮；所述的單電子變價金屬物是二價或三價鐵離子、或一價或二價銅離子、一價或二價鈷離子與有機酸或無機酸形成的鹽或硝酸鈰氨；所述的氧化劑為KMnO4或CrO3 ；所述的化合物8、鐵或銅鹽、氧化劑的摩爾比為 1 0. 001 0. 1 1 10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種青蒿素中間體、合成方法和用途。系采用雙氧水為過氧鍵源試劑經(jīng)環(huán)氧化物的過氧氫解開環(huán)反應(yīng)將過氧氫基連接在合成青蒿素的前體結(jié)構(gòu)中，所得產(chǎn)物可以用來合成中間體，進而合成抗瘧天然產(chǎn)物青蒿素或者脫羰青蒿素。
文檔編號C07D407/06GK102267973SQ201110162888
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者伍貽康, 李云, 郝宏東, 韓偉博 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所