專利名稱：一種四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種四氫-β -咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
四氫- β -咔啉二酮哌嗪類化合物作為吲哚生物堿的一類，在自然界中分布廣泛， 研究發(fā)現(xiàn)該類化合物對于乳腺癌細胞(BCRP/ABCG》是一種選擇性的抑制劑，能夠使細胞周期停留在G2/M轉(zhuǎn)化階段，因為它特有的臨床耐藥性，使其成為人們最感興趣的化療曾敏劑。因此，合成具有獨特結(jié)構(gòu)和重要生物活性的該類化合物成為人們研究的熱點，該類化合物的主要結(jié)構(gòu)由四氫-β -咔啉與二酮哌嗪相互連接而成，關(guān)于它的合成報道，主要是通過Pictet-Spengler反應(yīng)、Schotten-Baumann反應(yīng)及酰胺鍵形成三個過程，通過研究發(fā)現(xiàn)真正影響反應(yīng)過程和收率的主要是Pictet-Spengler反應(yīng)，因大多文獻都是采用氨基酸類化合物與醛在酸催化劑下發(fā)生縮合生成烯胺(希夫堿)，然后亞胺質(zhì)子化后形成的亞胺離子作為親電試劑，對芳環(huán)進行親電芳香取代發(fā)生環(huán)化，活化后的烯胺再與富電子的芳香環(huán)生成新的碳碳單鍵而成環(huán)。但是該合成路線具有反應(yīng)時間較長，反應(yīng)不徹底，對映體不易分離，純化較困難等缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和不足，提供一種工藝合理，反應(yīng)收率高的四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，為該類化合物的基本結(jié)構(gòu)合成創(chuàng)造了條件。為達到以上目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案(1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛在正丁醇中回流5-幾，回流完畢后減壓蒸干得粉末狀的固體，將固體用甲苯淋洗除去未反應(yīng)的醛，淋洗后的固體用真空烘箱烘干得到混合對映體鹽酸鹽；(2)將硝基甲烷與甲苯混合得誘導(dǎo)劑，將混合對映體鹽酸鹽用誘導(dǎo)劑回流 12-24h，回流后自然冷卻使固體析出；(3)將析出的固體用布氏漏斗減壓抽濾得濾餅，將濾餅用誘導(dǎo)劑淋洗后于真空烘箱內(nèi)烘干得具有單一構(gòu)型的四氫-咔啉鹽酸鹽；(4)將步驟(3)所得四氫-β-咔啉鹽酸鹽用三乙胺脫鹽酸，脫鹽酸后減壓蒸干， 然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重結(jié)晶1-3次，重結(jié)晶后進行柱層析得到四氫-β -咔啉環(huán)；(5)將N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與過量的氯化亞砜在二氯甲烷中回流Ih后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸，氯化亞砜與二氯甲烷的體積比為1 3;(6)將四氫-β -咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液與酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液，向混合溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液并攪拌3- ，攪拌完畢后靜置分層，分液，保留有機相，然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的飽和碳酸鈉水溶液，合并有機相，將有機相用無水MgSO4干燥后減壓蒸干得固體；(7)將步驟(6)所得固體加入二氯甲烷中，再加入嗎啡啉，攪拌30-50min后蒸干并進行柱層析得四氫- β -咔啉二酮哌嗪類化合物。所述L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛的摩爾比為1 1-1. 2，所述醛為苯甲醛或者香草所述回流中進行TLC跟蹤，TLC跟蹤的展開劑由氯仿與甲醇組成，氯仿與甲醇的體積比為10 I0所述步驟O)中硝基甲烷與甲苯的體積比為(1-2) (3-15)。所述步驟中脫鹽酸的具體過程為將四氫-β-咔啉鹽酸鹽加入甲醇中，然后攪拌條件下加入三乙胺并攪拌20-40min，四氫-β -咔啉鹽酸鹽與三乙胺的摩爾比 1 1-1.2。所述步驟中柱層析的流動相為二氯甲烷與甲醇的混合物，重結(jié)晶所用溶劑石油醚乙酸乙酯甲醇的體積比為3 2 1。所述步驟(6)的具體過程為將酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液，攪拌情況下向溶液中滴加四氫-β-咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后向溶液中再加入飽和碳酸鈉水溶液并于30-40°C進行攪拌，酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與四氫-β-咔啉環(huán)的的摩爾比為1 1，二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液的體積比為 4 1。所述步驟(7)中柱層析的流動相為乙酸乙酯與甲醇的混合物，嗎啡啉與二氯甲烷的體積比為1:9。本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在本發(fā)明所述四氫-β -咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法在回流條件下采用L-色氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，并與醛在正丁醇中發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)，用三乙胺脫除鹽酸后于兩相溶液中進行khotten-Baumarm反應(yīng)，最后在嗎啡啉提供的堿性環(huán)境下完成酰胺鍵的形成過程得到四氫-β -咔啉二酮哌嗪類化合物，工藝路線先進，反應(yīng)條件簡單，反應(yīng)步驟短，轉(zhuǎn)化率和收率高，本發(fā)明所述酰胺鍵的形成過程中，采用嗎啡啉提供堿性環(huán)境，克服了以往使用哌啶時成本高、毒性大的缺陷，使反應(yīng)在半小時內(nèi)完成。


圖1是本發(fā)明的合成路線圖。
具體實施例方式以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步的說明。
權(quán)利要求
1.一種四氫-β -咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛在正丁醇中回流5- ，回流完畢后減壓蒸干得粉末狀的固體，將固體用甲苯淋洗除去未反應(yīng)的醛，淋洗后的固體用真空烘箱烘干得到混合對映體鹽酸鹽；(2)將硝基甲烷與甲苯混合得誘導(dǎo)劑，將混合對映體鹽酸鹽用誘導(dǎo)劑回流1214h，回流后自然冷卻使固體析出；(3)將析出的固體用布氏漏斗減壓抽濾得濾餅，將濾餅用誘導(dǎo)劑淋洗后于真空烘箱內(nèi)烘干得具有單一構(gòu)型的四氫-β -咔啉鹽酸鹽；(4)將步驟C3)所得四氫咔啉鹽酸鹽用三乙胺脫鹽酸，脫鹽酸后減壓蒸干，然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重結(jié)晶1-3次，重結(jié)晶后進行柱層析得到四氫-β -咔啉環(huán)；(5)將N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與過量的氯化亞砜在二氯甲烷中回流Ih后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸，氯化亞砜與二氯甲烷的體積比為1 3;(6)將四氫-β -咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液與酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液，向混合溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液并攪拌3- ，攪拌完畢后靜置分層，分液，保留有機相，然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的飽和碳酸鈉水溶液，合并有機相，將有機相用無水MgSO4干燥后減壓蒸干得固體；(7)將步驟(6)所得固體加入二氯甲烷中，再加入嗎啡啉，攪拌30-50min后蒸干并進行柱層析得四氫- β -咔啉二酮哌嗪類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于所述L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛的摩爾比為1 1-1. 2，所述醛為苯甲醛或者香草醛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于 所述回流中進行TLC跟蹤，TLC跟蹤的展開劑由氯仿與甲醇組成，氯仿與甲醇的體積比為 10 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于所述步驟O)中硝基甲烷與甲苯的體積比為(1-2) (3-15)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(4)中脫鹽酸的具體過程為將四氫咔啉鹽酸鹽加入甲醇中，然后攪拌條件下加入三乙胺并攪拌20-40min，四氫-β-咔啉鹽酸鹽與三乙胺的摩爾比1 1-1.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于所述步驟中柱層析的流動相為二氯甲烷與甲醇的混合物，重結(jié)晶所用溶劑石油醚乙酸乙酯甲醇的體積比為3 2 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于 所述步驟(6)的具體過程為將酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液，攪拌情況下向溶液中滴加四氫-β-咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后向溶液中再加入飽和碳酸鈉水溶液并于30-40°C進行攪拌，酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與四氫-β-咔啉環(huán)的的摩爾比為1 1，二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液的體積比為4 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(7)中柱層析的流動相為乙酸乙酯與甲醇的混合物，嗎啡啉與二氯甲烷的體積比為·1 9。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與苯甲醛在正丁醇中回流5-7h，回流完畢后減壓蒸干得粉末狀的固體，將固體用甲苯淋洗除去未反應(yīng)的醛，淋洗后的固體用真空烘箱烘干得到混合對映體鹽酸鹽；(2)將硝基甲烷與甲苯混合得誘導(dǎo)劑，將混合對映體鹽酸鹽用誘導(dǎo)劑回流Mh，回流后自然冷卻使固體析出，硝基甲烷與甲苯的體積比為1 15;(3)將析出的固體用布氏漏斗減壓抽濾得濾餅，將濾餅用誘導(dǎo)劑淋洗后于真空烘箱內(nèi)烘干得具有單一構(gòu)型的四氫-β -咔啉鹽酸鹽；(4)將步驟C3)所得四氫咔啉鹽酸鹽用三乙胺脫鹽酸，脫鹽酸后減壓蒸干，然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重結(jié)晶1-3次，重結(jié)晶后進行柱層析得到四氫- β -咔啉環(huán)；(5)將N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與過量的氯化亞砜在二氯甲烷中回流Ih后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸，氯化亞砜與二氯甲烷的體積比為1 3;(6)將四氫-β -咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液與酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液，向混合溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液并攪拌3- ，攪拌完畢后靜置分層，分液，保留有機相，然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的飽和碳酸鈉水溶液，合并有機相，將有機相用無水MgSO4干燥后減壓蒸干得固體；(7)將步驟(6)所得固體加入二氯甲烷中，再加入嗎啡啉，攪拌30-50min后蒸干并進行柱層析得四氫- β -咔啉二酮哌嗪類化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述四氫-β -咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟(1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與香草醛在正丁醇中回流5- ，回流完畢后減壓蒸干得粉末狀的固體，將固體用甲苯淋洗除去未反應(yīng)的醛，淋洗后的固體用真空烘箱烘干得到混合對映體鹽酸鹽；(2)將硝基甲烷與甲苯混合得誘導(dǎo)劑，將混合對映體鹽酸鹽用誘導(dǎo)劑回流12h，回流后自然冷卻使固體析出，硝基甲烷與甲苯的體積比為2 3；(3)將析出的固體用布氏漏斗減壓抽濾得濾餅，將濾餅用誘導(dǎo)劑淋洗后于真空烘箱內(nèi)烘干得具有單一構(gòu)型的四氫-β -咔啉鹽酸鹽；(4)將步驟C3)所得四氫咔啉鹽酸鹽用三乙胺脫鹽酸，脫鹽酸后減壓蒸干，然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重結(jié)晶1-3次，重結(jié)晶后進行柱層析得到四氫-β-咔啉環(huán)；(5)將N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與過量的氯化亞砜在二氯甲烷中回流Ih后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸，氯化亞砜與二氯甲烷的體積比為1 3;(6)將四氫-β -咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液與酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液，向混合溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液并攪拌3- ，攪拌完畢后靜置分層，分液，保留有機相，然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的飽和碳酸鈉水溶液，合并有機相，將有機相用無水MgSO4干燥后減壓蒸干得固體；(7)將步驟(6)所得固體加入二氯甲烷中，再加入嗎啡啉，攪拌30-50min后蒸干并進行柱層析得四氫- β -咔啉二酮哌嗪類化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，包括如下步驟以L-色氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料，與醛發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)，再通過結(jié)晶誘導(dǎo)不對稱轉(zhuǎn)化(CIAT)過程，得到四氫-β-咔啉環(huán)，通過飽和碳酸鈉和二氯甲烷的兩相溶劑中發(fā)生Schotten-Baumann反應(yīng)，最后通過酰胺鍵的形成及脫保護過程，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的有益效果為反應(yīng)步驟少，轉(zhuǎn)化率和收率高，具有工藝路線先進，后處理簡單易于純化等優(yōu)點。
文檔編號C07D471/22GK102276608SQ201110175579
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月27日
發(fā)明者張弘弛, 李延超, 鄭敬海, 郭會, 閆倩茹, 馬養(yǎng)民 申請人:陜西科技大學(xué)