專利名稱：芍藥內酯苷、芍藥苷的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及芍藥內酯苷、芍藥苷的制備方法，屬于中藥領域。
背景技術：
CN 101607975A公開了芍藥內酯苷的制備方法，其采用“模擬移動床色譜法分離制備芍藥內酯苷的方法”采用白芍總苷提取物作為原料，應用模擬移動床色譜法分離制備芍藥內酯苷，模擬移動床色譜的固定相采用C18硅膠，流動相采用甲醇或乙腈與水、甲酸、異丙醇的混合溶液。該專利存在如下問題1)所用填料Cw硅膠價格在1000元左右/kg，成本高；2)其模擬移動床色譜法為高壓色譜，需采用高壓柱、高壓輸液泵等專用設備，生產條件要求高；幻溶劑方面，該專利為反相填料，用含有機溶劑的水洗脫。水沸點高，難蒸餾，蒸餾后混合溶劑的組分改變，難于循環(huán)使用。文獻報道制備芍藥內酯苷、芍藥苷對照品的方法，采用白芍總苷提取物加適量乙醇溶解，加入硅膠干燥后裝柱(俗稱拌樣上柱或干法上柱)，以不同極性的混合洗脫劑梯度洗脫進行分離。此法用于工業(yè)化生產存在以下困難①白芍總苷提取物含有較多雜質，洗脫芍藥內酯苷、芍藥苷后，雜質吸附在硅膠上難以去除，硅膠柱不能重復使用，需拆除后重新裝柱，因柱內含有易燃、有毒的化學試劑，操作困難而且危險；②白芍總苷提取物加入硅膠干燥后裝柱，吸附能力強，雖然制備的產品純度較高，但洗脫過程緩慢(洗脫過程1 2 天)，消耗溶劑量大，且芍藥內酯苷、芍藥苷有1/3吸附在硅膠上難以洗脫，產品收率低。③ 硅膠柱采用不同極性流動相洗脫，回收的溶劑難以重復使用；④因硅膠柱需重復拆裝，回收的溶劑需勾兌比例，難以避免開放式生產，有機溶劑揮發(fā)可導致易燃、易爆、毒害、污染等危害。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種制備芍藥內酯苷、芍藥苷的方法。本發(fā)明所述一種制備芍藥內酯苷、芍藥苷的方法，該方法包括如下步驟步驟1 白芍總苷提取物用氧化鋁精制取白芍總苷提取物加適量水或醇溶解，與氧化鋁混勻，干燥，裝入滲漉器，洗脫，收集全部流出液，得氧化鋁精制液備用；步驟2 氧化鋁精制液用活性炭精制氧化鋁精制液通過活性炭柱，收集流出液， 回收全部溶劑，干燥，得活性炭精制物備用；步驟3 活性炭精制物用硅膠精制將活性炭精制物加8 20倍量洗脫劑溶解，通過硅膠柱，以洗脫劑洗脫，收集流份，薄層檢視，分別收集含芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷、 芍藥內酯苷的流份，回收全部溶劑，再以適量水溶解提取物，過濾，濾液干燥，分別得芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷混合物、芍藥內酯苷。步驟4 所述芍藥苷和芍藥內酯苷混合物按上述步驟3方法，重復精制，得芍藥苷、 芍藥內酯苷。優(yōu)選的，步驟1中白芍總苷提取物為白芍藥材經提取后用大孔樹脂精制，含芍藥苷和芍藥內酯苷之和>40%。優(yōu)選的，步驟1中白芍總苷提取物加適量水或醇溶解，加2-8倍白芍總苷提取物量氧化鋁混勻，更優(yōu)選4倍量；優(yōu)選的，步驟1中以6-20倍量(體積/重量)乙酸乙酯-甲醇洗脫3-9 1，更優(yōu)選為6 1;所述體積/重量是ml與g的關系。優(yōu)選的，步驟2中，裝白芍總苷提取物2-6倍量的活性炭柱，更優(yōu)選3倍；優(yōu)選的，步驟3中，取上述活性炭精制物加5-15倍量乙酸乙酯-甲醇3-9 1溶解，通過硅膠柱，乙酸乙酯-甲醇洗脫；更優(yōu)選為加9-12倍量乙酸乙酯-甲醇5-7 1溶解；上述步驟3所用洗脫劑可以由下列的一種或多種溶劑混合組成，比例可以根據相當于乙酸乙酯-甲醇6 1的極性進行選擇或混合液態(tài)醇類甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；液態(tài)酯類甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊
酯等；液態(tài)酮類丙酮、丁酮、戊酮等；液態(tài)烷烴類石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；液態(tài)醚類乙醚、丙醚、二乙二醇丁醚、甲基叔丁基醚等；液態(tài)鹵代烷類三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、碘甲烷、溴乙烷等；例如戊酮；乙酸丁酯-乙醇8 1;甲酸乙酯-乙醇6 1;丁酮-異丙醇7 1 ； 二氯甲烷-丙酮3 1; 二氯甲烷-甲醇5 1; 丁酮-丙醇9 2;甲基叔丁基醚-丁酮
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上述洗脫劑根據相當于乙酸乙酯-甲醇6 1的極性進行選擇作為下列薄層鑒別方法的展開劑。優(yōu)選的，步驟3中，比上樣量為上述活性炭精制物/硅膠柱橫截面積為 0. 02-0. 09g/cm2，流速為1-4倍硅膠量/小時，上述步驟3的薄層檢視方法可以為現有技術所載的方法，優(yōu)選如下方法分別取硅膠柱洗脫各流份，作為供試品溶液。另取芍藥苷、芍藥內酯苷對照品，加乙醇制成每Iml 各含Img溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述供試品溶液20μ 1，標準品溶液ΙΟμΙ，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇G 1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈O^nm)下檢視。本發(fā)明采用了預先凈化，特定的方式上樣，固定的混合洗脫劑比例，具備了工業(yè)化生產的可行性，具體優(yōu)勢如下①預先凈化分別用氧化鋁柱除去極性大的糖類和具有酚羥基和羧基的羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、鞣質、有機酸等雜質；用活性炭柱除去極性小的色素類雜質；制得的芍藥內酯苷、芍藥苷混合物純度>95%，避免了雜質吸附于硅膠上，使硅膠柱可以重復使用， 簡便操作，可連續(xù)生產。②特定的上樣方式芍藥內酯苷、芍藥苷混合物溶于洗脫劑加入硅膠柱，不經干燥過程，硅膠對芍藥內酯苷、芍藥苷吸附能力較弱，雖然制備的產品純度較低，但含量仍> 90%，符合1類新藥原料藥的標準；且洗脫速率高，生產工時少(每次上樣洗脫約2小時)；因硅膠柱可以重復使用，僅第一次上樣時有部分芍藥內酯苷、芍藥苷不能洗脫，以后均能全部洗脫，產品收率高。③固定比例的混合溶劑洗脫劑硅膠柱采用固定混合溶劑的比例作為洗脫，回收的溶劑可以重復使用，降低成本；④工業(yè)生產可行因硅膠柱可重復使用，無需拆裝，且上樣采用溶液上樣，可管道輸送，能實現生產設備全密閉，控制因有機溶劑揮發(fā)而導致的易燃、易爆、毒害、污染等危害。 ⑤制成的產品，芍藥苷含量> 95 %，芍藥內酯苷含量> 92 %，符合1類新藥原料藥標準。實驗例1氧化鋁精制工藝洗脫劑極性對精制物含量的影響以芍藥苷和芍藥內酯苷含量之和和收率為指標，以比較實驗的方法對洗脫劑極性進行比較。取白芍總苷提取物(其中含芍藥苷和芍藥內酯苷之和為55% )，加適量乙醇溶解， 加入4倍量氧化鋁，混勻，干燥。稱取白芍總苷提取物與氧化鋁的混合物，每份20g(含白芍總苷提取物4g)，裝入色譜柱，分別以乙酸乙酯-乙醇3 1、4 1、5 1、6 1各300ml 洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，干燥。稱量重量，以HPLC法測定含量。結果見表1。表1洗脫劑極性對洗脫物中芍藥苷和芍藥內酯苷含量的影響
權利要求
1.一種芍藥內酯苷和/或芍藥苷的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟1 白芍總苷提取物用氧化鋁精制取白芍總苷提取物加水溶解，與氧化鋁混勻，干燥，裝入滲漉器，洗脫，收集全部流出液，得氧化鋁精制液備用；步驟2 氧化鋁精制液用活性炭精制氧化鋁精制液通過活性炭柱，收集流出液，回收全部溶劑，干燥，得活性炭精制物備用；步驟3 活性炭精制物用硅膠精制將活性炭精制物加8 20倍量洗脫劑溶解，通過硅膠柱，以洗脫劑洗脫，收集流份，薄層檢視，分別收集含芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷、芍藥內酯苷的流份，回收全部溶劑，再以適量水溶解提取物，過濾，濾液干燥，分別得芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷混合物、芍藥內酯苷。步驟4 所述芍藥苷和芍藥內酯苷混合物按上述步驟3方法，重復精制，得芍藥苷、芍藥內酯苷。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1中白芍總苷提取物為白芍藥材經提取后用大孔樹脂精制，含芍藥苷和芍藥內酯苷之和> 40 %。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟1中白芍總苷提取物加適量水或醇溶解， 加2-8倍白芍總苷提取物量氧化鋁混勻。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3中以6-20倍量體積與重量比的乙酸乙酯-甲醇3-9 1洗脫。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于步驟3乙酸乙酯-甲醇為6 1。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟3中，取步驟2活性炭精制物加5-15倍量乙酸乙酯-甲醇3-9 1溶解，通過硅膠柱，乙酸乙酯-甲醇洗脫。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于步驟3中加9-12倍量乙酸乙酯-甲醇，兩者比例為5-7 1。
8.如權利要求4所述的方法，其特征在于乙酸乙酯-甲醇由下述溶劑替換 液態(tài)醇類甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇；液態(tài)酯類甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯；液態(tài)酮類丙酮、丁酮、戊酮；液態(tài)烷烴類石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷；液態(tài)醚類乙醚、丙醚、二乙二醇丁醚、甲基叔丁基醚；液態(tài)鹵代烷類 三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、碘甲烷、溴乙烷；上述溶劑按照與乙酸乙酯-甲醇極性相當的原則進行擇一選擇或多種溶劑混合。
9.如權利要求1-8任一所述的芍藥內酯苷或芍藥苷，其中芍藥苷含量>95%，芍藥內酯苷含量>92%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芍藥內酯苷和/或芍藥苷的制備方法，其特征在于該方法為白芍總苷提取物用氧化鋁精制取白芍總苷提取物加水溶解，氧化鋁精制；氧化鋁精制液用活性炭精制；活性炭精制物用硅膠精制將活性炭精制物加8～20倍量洗脫劑溶解，通過硅膠柱，以洗脫劑洗脫，收集流份，薄層檢視，分別收集含芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷、芍藥內酯苷的流份，回收全部溶劑，再以適量水溶解提取物，過濾，濾液干燥，分別得芍藥苷、芍藥苷和芍藥內酯苷混合物、芍藥內酯苷。所述芍藥苷和芍藥內酯苷混合物按上述方法，重復精制，得芍藥苷、芍藥內酯苷。本發(fā)明制成的產品，芍藥苷含量≥95％，芍藥內酯苷含量≥92％，符合1類新藥原料藥標準。
文檔編號C07H1/06GK102304159SQ20111018428
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月4日 優(yōu)先權日2011年3月10日
發(fā)明者張建軍, 李偉, 王景霞 申請人:張建軍, 李偉