專利名稱：碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸葫蘆巴堿的合成工藝，尤其涉及一種采用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對(duì)人體有毒和環(huán)境有風(fēng)險(xiǎn)的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑合成綠色鹽酸葫蘆巴堿的碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝。 葫蘆巴堿存在于豆科植物的種子、葫蘆科植物南瓜的果實(shí)及多種植物如咖啡豆， 馬鈴薯中，具有降血糖、降血脂、抗癌、促進(jìn)神經(jīng)組織再生、鎮(zhèn)靜、抗氧化等廣泛藥理作用，可廣泛應(yīng)用于藥物、添加劑等方面。葫蘆巴堿的毒副作用極低，具有很高的安全性。常用為鹽酸胡蘆巴堿(Trigonelline hydrochloride)，是煙酸的N-甲基內(nèi)鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如

圖1所示，分子式為C7H7NO2Cl,分子量是173. 60，為針狀或棱柱形晶體，熔點(diǎn)258-259°C (分解)。 胡蘆巴堿有咸味，極性大，極易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚、苯、氯仿。圖1.鹽酸胡蘆巴堿化學(xué)結(jié)構(gòu)
目前，葫蘆巴堿主要從中藥葫蘆巴中提取得到，但其含量低，僅為0. 1037-0. 3548%。若從葫蘆巴中提取葫蘆巴堿，需耗費(fèi)大量有機(jī)試劑，提取精制過程相當(dāng)繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)，收率很低，成本較高。最近有文獻(xiàn)報(bào)道[陳維珍，何黎琴，王效山.硫酸葫蘆巴堿的合成工藝研究.化學(xué)世界，2010，51(2): 108-109.]采用新的化學(xué)途徑合成葫蘆巴堿，以價(jià)格低廉的硫酸二甲酯為甲基化試劑，水做溶劑合成葫蘆巴堿，硫酸酸化得其硫酸鹽。這雖然避免了已有文獻(xiàn)[Sarett HP, Perlzweig WA, Levy ED. Synthesis and excretion of trigonelline. Journal of Biological Chemistry, 1940，135: 483—485.]的高溫高壓操作，簡(jiǎn)化了操作條件，便于反應(yīng)跟蹤，收率由原來的65%提高到92%。但是要用到硫酸二甲酯或鹵甲烷這些毒性物質(zhì)，這就增加了科研和生產(chǎn)過程的風(fēng)險(xiǎn)，也制約了鹽酸葫蘆巴堿作為藥物原料藥和添加劑的應(yīng)用。而碳酸二甲酯是一種新型的綠色化學(xué)試劑，1992年在歐洲作為非毒性物質(zhì)注冊(cè)登記，其分子結(jié)構(gòu)中含有甲基可作為硫酸二甲酯、鹵代甲烷的代替品，比硫酸二甲酯反應(yīng)收率更高、工藝更簡(jiǎn)單。我們可以通過進(jìn)一步優(yōu)化合成工藝條件，使鹽酸葫蘆巴堿的生產(chǎn)成本大大降低，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能的技術(shù)途徑。鹽酸葫蘆巴堿的合成路線見圖2。
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1.一種碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝，其特征在于包括如下步驟1)、在反應(yīng)溫度和K2CO3存在下，煙酸和碳酸二甲酯反應(yīng)，所述的煙酸與碳酸二甲酯的摩爾比為1:1-1:10，所述的煙酸與K2CO3的摩爾比為1:1-1:5 ；2)、待反應(yīng)完全后，過濾除去K2CO3和其它不溶物，減壓濃縮除去溶劑碳酸二甲酯；殘留固體用4 mol/L的鹽酸溶解，并調(diào)PH2-3，再減壓除去溶劑；3)、殘留固體用適量的無水甲醇溶解，靜置后抽濾除去不溶物；濾液濃縮析晶，抽濾得固體，固體再用一定濃度乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝，其特征在于 所述步驟1)的反應(yīng)溫度為0-100°C，反應(yīng)時(shí)間為2-M小時(shí)，用薄層層析監(jiān)測(cè)反應(yīng)是否完全。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝，其特征在于所述步驟2)過濾除去K2CO3和其它不溶物的壓力為150460 Pa，液相溫度為60_85°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種碳酸二甲酯和煙酸合成鹽酸葫蘆巴堿的工藝，包括如下步驟在催化劑K2CO3存在下，煙酸和碳酸二甲酯反應(yīng)，反應(yīng)完全后，過濾除去K2CO3和其它不溶物，減壓濃縮除去溶劑碳酸二甲酯；殘留固體用4mol/L鹽酸溶解并調(diào)pH2-3，再減壓除去溶劑。殘留固體用適量的無水甲醇溶解，靜置后抽慮除去不溶物。濾液濃縮析晶，抽濾得固體，固體再用一定濃度乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)品。本發(fā)明用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對(duì)人體有毒和環(huán)境有風(fēng)險(xiǎn)的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑與煙酸反應(yīng)，合成綠色鹽酸葫蘆巴堿，工藝條件簡(jiǎn)單，煙酸的轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品的平均取代度大，對(duì)環(huán)境友好。
文檔編號(hào)C07D213/803GK102304085SQ20111018608
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月5日
發(fā)明者周世文, 周吉銀, 張定林, 徐穎, 湯建林 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院