專利名稱：7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種西司他丁中間體的合成方法，尤其涉及西司他丁中間體一7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，屬于7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
西司他丁 (別名西司他丁鈉)是一種脫氫肽酶I抑制劑，為人工合成。脫氫肽酶 I存在于腎小管的刷緣，當(dāng)亞胺培南進(jìn)入腎小管時(shí)，即被該酶代謝而失去抗微生物的活性。 西司他丁不僅可以抑制該酶的代謝作用，還具有阻止可能的腎毒性產(chǎn)物的生成。西司他丁能保護(hù)亞胺培南不在腎小管內(nèi)遭到脫氫肽酶I的破壞，使被挽救的亞胺培南又從腎小管回收70%，增強(qiáng)亞胺培南的抗菌作用，與亞胺培南組成復(fù)合制劑，治療相關(guān)細(xì)菌感染。7-氯-2-氧代庚酸乙酯是西司他丁的關(guān)鍵中間體。目前世界上的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法主要有格式法和肟水解法兩種主要的合成方法。其中，格式法的合成工藝路線圖見(jiàn)圖1。格式法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法所存在的主要缺陷是合成條件較為苛刻、生產(chǎn)成本高。肟水解法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯(專利EP0441371B1)的合成工藝路線圖見(jiàn)圖2，肟水解法雖然具有成本低廉的優(yōu)勢(shì)，但是該合成方法需要使用污染很大的亞硝基硫酸和甲醛，產(chǎn)生大量的酸性廢水，該方法存在較為嚴(yán)重的污染環(huán)境等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法中所存在的反應(yīng)條件苛刻、成本高、污染環(huán)境等缺陷，提供一種新的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，該合成方法具有步驟簡(jiǎn)捷、反應(yīng)條件寬泛、成本低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的 一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括
將丙酮酸乙酯溶解在有機(jī)溶劑中，再依次向其中加入堿和1-溴-4-氯丁烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)；將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾去除溶劑，精餾提純，即得。為了達(dá)到更好的合成效果，按質(zhì)量比計(jì)，丙酮酸乙酯與有機(jī)溶劑的配比優(yōu)選為1 2-15 ；其中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選自甲苯、四氫呋喃、石油醚、正己烷、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺或醇類有機(jī)溶劑中的任意一種或者一種以上按任意比例所組成的混合溶劑；其中所述的醇類有機(jī)溶劑可以為乙醇、丙醇等有機(jī)溶劑。所述的堿優(yōu)選自丁基鋰、二異丙胺基鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀中的任意一種或多種。為了保證較好的合成效果，在保持溫度為_(kāi)78°C到80°C的條件下，向反應(yīng)溶劑中加入堿和1-溴-4-氯丁烷，在溫度為-78°C到80°C的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)；其中，較佳的，加入堿或1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制在0. 5-3小時(shí)的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的，所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間控制為3-15小時(shí)。本發(fā)明通過(guò)進(jìn)一步的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和堿的用量配比，可以有效的提高產(chǎn)物的收率和純度，本發(fā)明通過(guò)大量的優(yōu)化試驗(yàn)最終發(fā)現(xiàn)，將丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和堿的摩爾配比控制在以下范疇內(nèi)，最有利于提高產(chǎn)物的收率和純度丙酮酸乙酯1"溴-4-氯丁烷堿=0. 5-1 0. 5-1 0. 5-2。本發(fā)明以無(wú)毒低廉的丙酮酸乙酯為主要原料在有機(jī)溶劑中通過(guò)堿的作用和 1-溴-4-氯丁烷通過(guò)一步縮合反應(yīng)合成得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，產(chǎn)物收率可達(dá) 88%-98%，該合成方法具有產(chǎn)品收率高、步驟簡(jiǎn)捷、反應(yīng)條件寬泛、成本低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。


圖1現(xiàn)有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-格式法路工藝線圖。圖2現(xiàn)有的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法-肟水解法工藝路線圖。圖3本發(fā)明7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法工藝路線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1
將丙酮酸乙酯溶解在四氫呋喃中，丙酮酸乙酯與四氫呋喃的質(zhì)量比為1 :2，得到混合溶劑1 ；控制溫度為60°C，向混合溶劑1中滴加二異丙胺基鋰(以四氫呋喃為溶劑)，所加入二異丙胺基鋰的時(shí)間控制為0. 5小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為60°C，再向混合溶劑2 中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為0. 5小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和二異丙胺基鋰的用量為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷二異丙胺基鋰=0.5:0.5:2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為 60°C，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得 7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 28 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.74—1.81 (2H, m)， 1. 61-1. 69 (2H, m), 1. 40-1. 50 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 194. 3，161. 2，62.4，44.6，39.0，32. 2，26. 2， 22. 2，14. 0. 實(shí)施例2
將丙酮酸乙酯溶解在由四氫呋喃和正己烷按任意比例所組成的混合有機(jī)溶劑中，丙酮酸乙酯與混合有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 :15，得到混合溶劑1 ；控制溫度-78V，向混合溶劑1 中滴加丁基鋰(以四氫呋喃/正己烷為溶劑)，所加入丁基鋰的時(shí)間控制為3小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為-78°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為3小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和丁基鋰的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷丁基鋰=0.5:1:2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為_(kāi)78°C，反應(yīng)15小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 27 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.74—1.83 (2H, m)， 1. 62-1. 69 (2H, m)，1. 40-1. 51 (2H, m)，1. 35 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 195. 2，161.4，62. 5，45. 2，39. 1，32. 2，26. 2， 22. 2，14. 0. 實(shí)施例3
將丙酮酸乙酯溶解在二甲基亞砜中，丙酮酸乙酯與二甲基亞砜的質(zhì)量比為1 :5，得到混合溶劑1 ；控制溫度-4°C，向混合溶劑中加入氫化鈉，所加入氫化鈉的時(shí)間控制為2小時(shí) (請(qǐng)核實(shí)是否需要控制氫化鈉的加入時(shí)間？)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為_(kāi)4°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為2小時(shí)；其中，按摩爾比， 所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和氫化鈉的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷氫化鈉=1 1 :2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為_(kāi)4°C，反應(yīng)12小時(shí)； 反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 26 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.74—1.81 (2H, m)， 1. 62-1. 68 (2H, m)，1. 41-1. 52 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 194.6，161. 2，62.8，44.6，39. 1，32.4，26. 2， 22. 5，14. 1. 實(shí)施例4
將丙酮酸乙酯溶解在N，N- 二甲基甲酰胺中，丙酮酸乙酯與N，N- 二甲基甲酰胺的質(zhì)量比為1 :3，得到混合溶劑1 ；控制溫度為80°C，向混合溶劑1中加入碳酸鉀，所加入碳酸鉀的時(shí)間控制為0. 5小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為80°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為0.5小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、 1-溴-4-氯丁烷和二甲基亞砜的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷二甲基亞砜 =1 0.5 :2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為80°C，反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)完畢， 將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率 96%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 29 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1. 75-1.87 (2H, m)， 1. 60-1. 68 (2H, m), 1. 40-1. 51 (2H, m)，1. 35 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 195. 1，162. 1，62.4，44.6，39.0，32. 2，26. 3， 22. 7，14. 5. 實(shí)施例5
將丙酮酸乙酯溶解在乙醇中，丙酮酸乙酯與乙醇的質(zhì)量比為1 :10，得到混合溶劑1 ；控制溫度_12°C，向混合溶劑中滴加乙醇鈉，所加入乙醇鈉的時(shí)間控制為2. 5小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為-12°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁燒，加入1-溴-4-氯丁烷的
5時(shí)間控制為2. 5小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和乙醇鈉的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷乙醇鈉=0.8:0.6:1.5。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為-12°C，反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾 (去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97. 5%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 29 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 53 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.77—1.84 (2H, m)， 1. 62-1. 67 (2H, m)，1.41—1.52 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 195. 1，162. 1，62. 7，44.8，39. 2，32.6，26. 1， 22. 3，14. 1. 實(shí)施例6
將丙酮酸乙酯溶解在丙醇中，丙酮酸乙酯與丙醇的質(zhì)量比為1 :10，得到混合溶劑1 ；控制溫度10°C，向混合溶劑1中滴加叔丁醇鉀，所加入叔丁醇鉀的時(shí)間控制為1小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為10°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為1.5小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和叔丁醇鉀的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷叔丁醇鉀=1:0.8:0.5。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為10°C，反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率96. 8%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 29 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 57 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.74—1.81 (2H, m)， 1. 61-1. 69 (2H, m), 1. 44-1. 50 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 194.4，161. 2，62.4，44.6，39. 1，32. 2，26. 3， 22. 6, 14. 0. 實(shí)施例7
將丙酮酸乙酯溶解在甲苯中，丙酮酸乙酯與甲苯的質(zhì)量比為1 :3，得到混合溶劑1 ； 控制溫度為30°C，向混合溶劑1中滴加二異丙胺基鋰(以四氫呋喃為溶劑)，所加入二異丙胺基鋰的時(shí)間控制為1小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為30°C，向混合溶劑2中加入 1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為1.5小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和二異丙胺基鋰的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷二異丙胺基鋰=0.5:1.5: 2。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為 30°C，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得 7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率97%。7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 26 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.72—1.81 (2H, m)， 1. 63-1. 69 (2H, m)，1. 40-1. 52 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 195. 1，162. 1，62. 5，44.9，39. 1，32.8，26.4， 22. 2，14. 0. 實(shí)施例8
將丙酮酸乙酯溶解在石油醚中，丙酮酸乙酯與石油醚的質(zhì)量比為1 10，得到混合溶劑1 ；控制溫度70°C，向混合溶劑1中加入碳酸鉀，所加入碳酸鉀的時(shí)間控制為1小時(shí)，得到混合溶劑2 ；保持溫度為70°C，向混合溶劑2中加入1-溴-4-氯丁烷，加入1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制為0.6小時(shí)；其中，按摩爾比，所加入的丙酮酸乙酯、1-溴-4-氯丁烷和碳酸鉀的用量控制為丙酮酸乙酯1-溴-4-氯丁烷堿碳酸鉀=0.8:0.6:1.8。1-溴-4-氯丁烷加完后保持混合溶劑的溫度為70°C，反應(yīng)9小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，減壓蒸餾(去除溶劑)，精餾提純，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。收率98%。 7-氯-2-氧代庚酸乙酯IHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4. 26 (2Η, q, J = 5. 6 Hz), 3. 54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1. 72-1.83 (2H, m)， 1. 62-1. 68 (2H, m)，1. 40-1. 53 (2H, m)，1. 34 (3H, t, J = 5. 6 Hz).
13CNMR (CDC13, 400 MHz) 22. 4, 14.1·。
δ 194.8，161.5’ 62.9, 44.9, 39.0, 32. 2, 26. 3,
權(quán)利要求
1.一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括將丙酮酸乙酯溶解在有機(jī)溶劑中，再依次加入堿和1-溴-4-氯丁烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)；將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾，精餾提純，即得。
2.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于按質(zhì)量比計(jì)，丙酮酸乙酯與有機(jī)溶劑的配比為1 :2-15。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、石油醚、正己烷、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或醇類溶劑中的任意一種或者一種以上按任意比例所組成的混合溶劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的醇類溶劑包括乙醇或丙醇。
5.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的堿選自丁基鋰、二異丙胺基鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀中的任意一種或多種。
6.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于在保持溫度為_(kāi)78°C到80°C的條件下，依次加入堿和1-溴-4-氯丁烷。
7.按照權(quán)利要求1或6所述的合成方法，其特征在于加入堿或1-溴-4-氯丁烷的時(shí)間控制在0. 5-3小時(shí)。
8.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的溫度為_(kāi)78°C到 80 "C。
9.按照權(quán)利要求1或8所述的合成方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間為3-15 小時(shí)。
10.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于按摩爾配比計(jì)，丙酮酸乙酯 1-溴-4"氯丁烷堿=0. 5-1 0. 5-1 0. 5-2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法，包括將丙酮酸乙酯溶解在有機(jī)溶劑中，再依次加入堿和1-溴-4-氯丁烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)；將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾液減壓蒸餾去除溶劑，精餾提純,即得。本發(fā)明以無(wú)毒低廉的丙酮酸乙酯為主要原料，在有機(jī)溶劑中通過(guò)堿的作用和1-溴-4-氯丁烷通過(guò)一步縮合反應(yīng)合成得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，產(chǎn)物收率可達(dá)88%-98%。本發(fā)明合成方法具有產(chǎn)品收率高、步驟簡(jiǎn)捷、反應(yīng)條件寬泛、成本低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C67/343GK102285884SQ20111018712
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月5日
發(fā)明者何素雅, 楊福耕, 程君健, 蔡為明, 陳濤 申請(qǐng)人:蔡為明