專利名稱：一種(s)-2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分方法，具體說(shuō)是涉及一種(S)-2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥的拆分方法，屬藥物化學(xué)分離技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
手性是自然界的本質(zhì)屬性之一。手性藥物的不同對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程及毒性存在顯著差異。2-芳基丙酸(2-APA)類藥物屬非留體抗炎藥(NSAID)，以商品標(biāo)記最主要有布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)兩種,是解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕 的基本藥物和主要產(chǎn)品。其α位含有一個(gè)手性碳原子，存在一對(duì)光學(xué)對(duì)映體。近代分子藥理學(xué)研究表明，對(duì)映體構(gòu)型和活性密切相關(guān)。其中S-構(gòu)型具有高的生理活性或藥理作用，而R-構(gòu)型活性低或無(wú)活性。如萘普生和布洛芬的S-構(gòu)型活性分別為其R-構(gòu)型的28倍和160倍。因此，手性藥物的研究與開發(fā)，已經(jīng)成為當(dāng)今世界新藥發(fā)展的重要方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前獲得單一手性化合物的方法有3種①手性源合成法以手性物質(zhì)為原料合成其他手性化合物，最常用但合成步驟繁多，產(chǎn)物成本高昂。②不對(duì)稱催化合成法是在催化劑或酶的作用下合成得到單一對(duì)映體化合物的方法，具有很高的選擇性，反應(yīng)條件溫和，但對(duì)底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物的分離困難，因而限制了該法在生產(chǎn)上的應(yīng)用。③外消旋體拆分法是在拆分劑的作用下，利用物理化學(xué)或生物方法將外消旋體拆分成兩個(gè)對(duì)映體。外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法，在此顯示出其經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢(shì)，在工業(yè)生產(chǎn)上得到廣泛的應(yīng)用。目前，關(guān)于2-芳基丙酸類化合物的拆分方法主要有誘導(dǎo)結(jié)晶法、生物酶法、色譜法、手性萃取拆分法和化學(xué)拆分法等。(I)誘導(dǎo)結(jié)晶法是用結(jié)晶的方式進(jìn)行外消旋體的分離。如Yuan等通過(guò)加入手性客體葡辛胺從外消旋酒石酸鹽中分離出了 S-(+)_萘普生[YUAN X J，L I J G，TIAN YQ，et al. Efficient resolution of naproxen by inclusion crystallization withN-octyl-glucamine and structure characterization of the inclusion complex.Tetrahedron, 2001,12(21) :3015-3018.];但結(jié)晶法操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)、消耗量大、適用范圍較小。(2)生物酶法是指在一定條件下，以酶催化消旋體中的一個(gè)對(duì)映體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使兩個(gè)對(duì)映體分開。如意大利的Battistel等用固定于載體Amberlite XAD-7上的脂肪酶(CCL)對(duì)萘普生的乙氧基乙酷進(jìn)行酶法水解拆分[BATTISTEL，E.，BIANCHI, D.，CESTI, P. & PINA, C. . Enzymatic resolutionof (S) - (+)-naproxen in a continuous reactor.BiotechnoI. Bioeng. ,1991,38,659-664.];法國(guó)的Ahmar等對(duì)布洛芬乙酷用廉價(jià)的馬肝酯酶進(jìn)行選擇性水解，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)持續(xù) 18h,收率達(dá) 58 % [Ahmar M. , Girard C. , Block R. . Tetrahedron Lett.,1989,30 :7053.];又有學(xué)者利用離子交換樹脂，對(duì)固定化粗酶(Candida rugosa LipaseOF)進(jìn)行純化，并對(duì)酮洛芬的2-氯乙酯進(jìn)行酶法拆分，E值較高[Liu Y.，Wu H.，ShenD. . J. Biotechnol. ,2004,110 :209.]。該法具有酶催化立體選擇性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、產(chǎn)率高、且不會(huì)造成環(huán)境污染；但也存在其局限性，如菌種篩選困難、酶制劑不易保存、以及產(chǎn)物后處理工作量大等。(3)色譜法用色譜法進(jìn)行手性化合物或手性藥物的分離是近年來(lái)文獻(xiàn)中報(bào)道的最多的方法，[BEZHAN C，CHIYO Y, YOSHIO O. Enantioseparation of selectedchiral sulfoxides using polysaccharide-type chiral stationary phases andpolar organic, polar aqueous-organic and normal-phase eluents[J]. Journal ofChromatography A, 2001,922 :127-137.],如液相色譜法、毛細(xì)管電泳法、分子印跡法等。①液相色譜法(HPLC):高校液相色譜法是2-芳基乙酸類藥物對(duì)映體分離中重要的一種方法。如王來(lái)來(lái)等用環(huán)糊精(β-CD)手性固定相，流動(dòng)相為二氯甲烷/環(huán)己烷拆分萘普生對(duì)映體，當(dāng)流動(dòng)相組成為(30 70, v/v)時(shí)對(duì)映體完全分離。[王來(lái)來(lái)，呂士杰，高平，等.萘普生和萘普生乙酯在環(huán)糊精手性柱上的HPLC分析.分析測(cè)試學(xué)報(bào)，1997，16(2) 6-9.];汪海林等以Hypersil HAs柱為手性固定相，乙睛/水為流動(dòng)相，正己烷作為流動(dòng)相的改性劑，拆分萘普生和布洛芬對(duì)映體，對(duì)映體可分離，其紫外檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng) 為232nm[汪海林，鄒漢法，呂美玲，等.人血清白蛋白柱上藥物的手性拆分.分析化學(xué)，1998,26(1) :68-72.];張艷輝等利用酞胺型手性固定相反相拆分了布洛芬對(duì)映異構(gòu)體[張艷輝，云自厚.酰胺型手性固定相反相拆分布洛芬藥物對(duì)映體.分析化學(xué)，1999，27 (3)309-311.]。該法具有分離性能高，選擇性好、分析速度快風(fēng)優(yōu)點(diǎn)，但是成本較高，易污染環(huán)境，難以實(shí)際應(yīng)用。②毛細(xì)管電泳法是20世紀(jì)80年代以來(lái)新興的一種分離技術(shù)，具有分析時(shí)間短、靈敏度高、耗費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)。如1998年張振中等運(yùn)用高效毛細(xì)管電泳技術(shù)，以20mmol/L磷酸鹽為運(yùn)行緩沖液(pH = 7. I),以50mmol/L β -環(huán)糊精(β -CD)和30mmol/L脫氧膽酸鈉(SDC)為手性選擇劑協(xié)同拆分布洛芬對(duì)映體[張振中，蔣紅麗，吳逸明，等.高校毛細(xì)管電泳拆分布洛芬對(duì)映異構(gòu)體.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，29 (4) =278-280. ] ;2000年張智超等采用HS-CDs中HS- Y -CD為毛細(xì)管電泳手性選擇劑對(duì)萘普生對(duì)映體進(jìn)行拆分，分離效果好，分離度為2. 8[張智超，張鍇，高如瑜.以高取代磺酸基環(huán)糊精為手性選擇劑毛細(xì)管電泳法拆分4種藥物對(duì)映體.藥物分析雜志，2000，20 (6) =363-366.]。雖然分離效果不錯(cuò)，但是制備量小，適合于對(duì)映體的光學(xué)純度測(cè)定方面的應(yīng)用。③分子印跡法是指為獲得在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)上與某一分子完成匹配的聚合物的實(shí)驗(yàn)制備技術(shù)。如1994年Mosbach等曾以4_乙烯基卩比唳為功能單體,利用分子印記對(duì)外消旋蔡普生進(jìn)行了手性拆分[Mosbach K·, Ramstrom 0. Journal of ChromatographyA, 1994,664 :276-279. ] ；2001年Jun Haginaka等也采用4-乙烯基吡啶為功能單體，利用分子印記對(duì)外消旋萘普生和布洛芬進(jìn)行了手性拆分[Jun Haginaka, Haruyo Sanbe.Uniformly sized molecularly imprinted Polymer for (S)-naproxen retentionand molecular recognition properties in aqueous mobile Phase.Journal ofChromatography A, 2001,913 :141-146]。但由于聚合物中實(shí)際有效結(jié)合位點(diǎn)太少，導(dǎo)致分子印跡聚合物色譜分析容量太小，不能滿足生產(chǎn)要求。④超(亞)臨界色譜法是以超(亞)臨界流體為流動(dòng)相的一種色譜技術(shù)。如2001年Johannsen利用添加不同種類改性劑的超臨界二氧化碳色譜在11種手性固定相(Chiralcel 0ΒΗ，OJ 和 OD ;Chiralpak AD 和 AS ;Chirobiotik T和 V;Kromasil CHI-DMB和CHI-TBB ；Whelk-Ol 和 L-ChiraSpher NT 柱)上拆分布洛芬對(duì)映體。以 Kromasil CHI-TBB分離性能最好，異丙醇為改性劑[Monika Johannsen. Separation of enantiomers ofibuprofen on chiral stationary phases by packed column supercritical fluidchromatography. Journal of Chromatography A, 2001,973 :135-138.]。該方法具有分離效率好、分離時(shí)間短與產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)，但由于溶劑的消耗量大，柱容量小、且手性柱價(jià)格較貴等，為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)還有待于進(jìn)一步研究。(4)手性液-液萃取拆分法是將傳統(tǒng)的溶劑萃取技術(shù)應(yīng)用于外消旋體的拆分，它具有生產(chǎn)能力大、分離效果好、回收率高、設(shè)備簡(jiǎn)單、易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化與連續(xù)化等優(yōu)點(diǎn)。如唐課文等用雙相(0/W)識(shí)別手性萃取對(duì)外消旋體萘普生進(jìn)行拆分[唐課文，陳圓圓，劉佳佳.雙相(ο/ff)識(shí)別手性萃取分離萘普生對(duì)映體.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43(8) =620-623.];閻建輝等用酒石酸酯萃取分離布洛芬對(duì)映體[閻建輝，盛盈，黃可龍，等.手性溶液萃取分離布洛芬對(duì)映體，化工學(xué)報(bào)，2007，58 (3) =679-684.]。但拆分的效率較低，液-液萃取系統(tǒng)穩(wěn)定性較差，反應(yīng)控制要求嚴(yán)格。(5)化學(xué)拆分法是廣泛使用的一種方法，拆分成功的關(guān)鍵在于選擇合適的拆分齊U?，F(xiàn)已知的拆分劑有辛可尼丁、奎寧、脫氫揪胺、和松香胺、苯基烷胺類及N-烷基葡胺類等。其中N-烷基-D-葡糖胺已被認(rèn)為是一種最有效、最經(jīng)濟(jì)的拆分劑，如劉成等以N-烷基-D-葡糖胺為拆分劑，異丙醇為溶劑，采用半量拆分法，成功的拆分(R，S)-酮基布洛芬，單輪拆分率達(dá)40% [劉成，劉志雄，李翔.(R，S)-酮基布洛芬的拆分研究.化學(xué)試劑，2006，28 (5) :316-317.];石鴻昌以N-烷基-D-葡糖胺為拆分劑，以甲醇為溶劑，單輪拆分萘普生收率達(dá)30-40% [石鴻昌.萘普生的葡辛胺拆分工藝選擇.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998，29 (7) =291-293.], Xuejun Yuan等又以乙腈為溶劑，單輪拆分萘普生收率達(dá) 42. 7 % [Xuejun Yuan ；Jiguo Li ；Yunqi Tian ；et al. Efficient resolution ofnaproxen by inclusion crystallization with N-octyl-glucamine and structurecharacterization of the inclusion complex. Tetrahedron,2011,12(21) :3015-3018]；肖方青等以N-烷基-D-葡糖胺為拆分劑，95%乙醇為溶劑，單輪拆分布洛芬收率達(dá)35%[肖方青，劉旭桃，李榮東.右布洛芬的制備，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000,31(11) :486]。但目前工業(yè)拆分中仍存在收率較低、旋光純度較差、操作繁瑣、酸堿及水用量大以及由其產(chǎn)生的
二廢多等問題。到目前為止，采用多種光學(xué)純N-烷基-D-葡糖胺類拆分劑為拆分劑簇，組合拆分(RS) -2-芳基丙酸或其鹽，制備(S) -2-芳基丙酸的方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種(S)-2_芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，該方法所采用的主拆分劑是由性質(zhì)相近的光學(xué)純手性拆分劑組成的組合拆分劑簇，在以有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為輔拆分劑的輔助拆分下，組合拆分得到
(S)-2-芳基丙酸或其鹽，利用拆分劑與(RS)-2-芳基丙酸或其鹽所形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽在特定溶劑中具有顯著不同的溶解性能，很方便地取得了其中一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽精鹽結(jié)晶，而后可以通過(guò)堿的處理使該復(fù)鹽分解，得到高純度的(S)-2-芳基丙酸或其鹽。其拆分率高且穩(wěn)定，成品質(zhì)量好，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)
本發(fā)明是以如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種(S)-2_芳基丙酸類非甾體抗炎藥的拆分方法，其特征在于該方法所采用的主拆分劑是由性質(zhì)相近的光學(xué)純手性拆分劑組成的組合拆分劑簇，在以有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為輔拆分劑的輔助拆分下，組合拆分得到(S)-2-芳基丙酸或其鹽，其拆分方法步驟如下(I)將(RS)-2_芳基丙酸或其鹽與組合拆分劑簇按比例混合后，在(TC至溶劑沸點(diǎn)下，加入輔助拆分劑有機(jī)堿或 無(wú)機(jī)堿溶于水或有機(jī)溶劑或兩者混合溶劑中，經(jīng)保溫冷卻后，分離得到其中一種光學(xué)純2-芳基丙酸的復(fù)鹽粗品，所得復(fù)鹽粗品經(jīng)重結(jié)晶后，得到該復(fù)鹽精鹽;(2)將上述所得母液經(jīng)脫色或不脫色，直接進(jìn)入高溫消旋，得到(RS)-2_芳基丙酸或其鹽，并再次使用上述拆分過(guò)程；(3)取上述復(fù)鹽精鹽用常規(guī)堿解析方法將該復(fù)鹽精鹽分解，而后通過(guò)常規(guī)的有機(jī)溶劑萃取分離方法制得光學(xué)純(S)-2-芳基丙酸或其鹽；或通過(guò)常規(guī)的調(diào)節(jié)溶液pH分離方法制得光學(xué)純(S)-2-芳基丙酸或其鹽。步驟(I)所述的(RS)-2_芳基丙酸的芳基可以是苯環(huán)衍生物和萘環(huán)衍生物，尤其
是以下幾種化合物
權(quán)利要求
1.一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于該方法所采用的主拆分劑是由性質(zhì)相近的光學(xué)純手性拆分劑組成的組合拆分劑簇，在以有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿為輔拆分劑的輔助拆分下，組合拆分得到(S)-2-芳基丙酸或其鹽，其拆分方法步驟如下 (1)將(RS)-2-芳基丙酸或其鹽與組合拆分劑簇按比例混合后，在0°C至溶劑沸點(diǎn)下，加入輔助拆分劑有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿溶于水或有機(jī)溶劑或兩者混合溶劑中，經(jīng)保溫冷卻后，分離得到其中一種光學(xué)純2-芳基丙酸的復(fù)鹽粗品，所得復(fù)鹽粗品經(jīng)重結(jié)晶后，得到該復(fù)鹽精鹽； (2)將上述所得母液經(jīng)脫色或不脫色，直接進(jìn)入高溫消旋，得到(RS)-2-芳基丙酸或其鹽，并再次使用上述拆分過(guò)程； (3)取上述復(fù)鹽精鹽用常規(guī)堿解析方法將該復(fù)鹽精鹽分解，而后通過(guò)常規(guī)的有機(jī)溶劑萃取分離方法制得光學(xué)純(S)-2-芳基丙酸或其鹽；或通過(guò)常規(guī)的調(diào)節(jié)溶液pH分離方法制得光學(xué)純(S)-2-芳基丙酸或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于步驟(I)所述的(RS)-2-芳基丙酸的芳基可以是苯環(huán)衍生物和萘環(huán)衍生物，尤其是以下幾種化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于步驟(I)所述的組合拆分劑簇由光學(xué)純N-烷基-D-葡糖胺類拆分劑組成，光學(xué)純N-烷基-D-葡糖胺類拆分劑結(jié)構(gòu)通式是
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于步驟(I)所述的輔拆分劑為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氨水等及其溶液或是氨氣，也可是混合無(wú)機(jī)堿及其溶液；有機(jī)堿包括乙胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶，也可是其派生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于步驟(I)所述的拆分溶劑可以是水，有機(jī)溶劑或兩者混合物；所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、甲苯、間二甲苯、均三甲苯、苯甲腈和苯乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S)-2-芳基丙酸類非留體抗炎藥的拆分方法，其特征在于步驟(I)所述的(RS)-2-芳基丙酸或其鹽與組合拆分劑簇的摩爾比為I : 10-10 I?！?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分方法，具體說(shuō)是涉及一種(S)-2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥的拆分方法。該方法所使用的主拆分劑是由多種光學(xué)純手性拆分劑組成的拆分劑簇，輔拆分劑為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其步驟是將(RS)-2-芳基丙酸或其鹽與主拆分劑按比例混合后，加入輔拆分劑共溶于溶劑中，分離得到其中一種光學(xué)純2-芳基丙酸復(fù)鹽；所得母液經(jīng)高溫消旋后，可重復(fù)上述拆分過(guò)程；取復(fù)鹽精制后，用堿解析方法將其分解，用有機(jī)溶劑萃取或調(diào)節(jié)pH分離方法，將目標(biāo)化合物與拆分劑分離，得高收率、高質(zhì)量的光學(xué)純(S)-2-芳基丙酸或其鹽。本發(fā)明使用的拆分劑價(jià)格低、消耗少，溶劑無(wú)毒害、拆分效率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/50GK102850204SQ20111018713
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月29日
發(fā)明者劉毅, 印曉星, 賈根光, 劉莉, 陳效毅, 劉玲, 莊雪梅, 田霞, 凌心, 緱靈山, 尹翠 申請(qǐng)人:徐州醫(yī)學(xué)院