專利名稱：一種制備n-乙氧草酰丙氨酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成維生素 領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種制備合成維生素~的中間體N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的方法。
背景技術(shù)：
N-乙氧草酰丙氨酸乙酯是合成維生素 的主要原料。目前工業(yè)上一般是以丙氨酸、草酸、乙醇等為原料，在濃鹽酸或鹽酸-磷酸或硫酸氫鹽或非有機(jī)堿等催化下，經(jīng)過酯?；磻?yīng)合成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。比如
美國專利US3646061公開了一種乙氧草酰丙氨酸乙酯的制備方法，它把丙氨酸、草酸， 乙醇三種物質(zhì)放在一起，待反應(yīng)到一定時(shí)間后，把未反應(yīng)的乙醇和生成的水蒸出，再投入乙醇，加熱，再把未反應(yīng)的乙醇和生成的水蒸出，經(jīng)過多次反復(fù)，最后把乙醇和水蒸出，得到乙氧草酰丙氨酸乙酯。該法步驟繁瑣，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。〔中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(9) 385 388〕發(fā)表了一種N-乙氧草酰丙氨酸乙酯制備方法在大量濃鹽酸催化下，丙氨酸、草酸、草酸二乙酯、乙醇在帶水劑苯的作用下連續(xù)酯化脫水制備目標(biāo)產(chǎn)物。該方法反應(yīng)時(shí)間長，且使用了大量的濃鹽酸，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，而且還產(chǎn)生含鹽廢水，不利于環(huán)保。CN1802346A “N-烷氧草酰丙氨酸酯的制備方法”中采用在非酸性的條件下或有機(jī)堿催化劑存在下，丙氨酸和二烷基草酸酯在醇溶液中反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物。該方法易生成丙氨酸單酯副產(chǎn)物，且不易分離純化，收率不高。專利CN101830821A “一種N-烷氧草酰丙氨酸酯的化學(xué)合成方法”公開了一種在硫酸氫鹽催化下合成N-烷氧草酰丙氨酸酯的方法在無機(jī)鹽硫酸氫鹽催化下，丙氨酸、草酸與醇通過帶水劑酯化脫水合成目標(biāo)產(chǎn)物。該法由于無機(jī)鹽催化劑活性低，導(dǎo)致反應(yīng)收率低，約85%左右，對(duì)設(shè)備腐蝕較嚴(yán)重，含量和收率低、成本高、環(huán)境污染較重，操作不方便、產(chǎn)物雜質(zhì)多等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、反應(yīng)設(shè)備腐蝕性小、易于工業(yè)化生產(chǎn)的 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種制備N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的方法，將丙氨酸、草酸、乙醇加熱至80 85°C溶解后，加入催化劑和帶水劑苯、草酸二乙酯，加熱至60 100°C，精餾脫水酯化反應(yīng)10 150 小時(shí)，反應(yīng)中通過帶水劑苯回流帶出反應(yīng)中的水，反應(yīng)完成后產(chǎn)物經(jīng)后處理后得到目標(biāo)產(chǎn)物乙氧草酰丙氨酸乙酯，其特征在于所述的催化劑為濃硫酸和尿素的摩爾比1:1 3 的混合物。丙氨酸、草酸、乙醇、催化劑、苯、草酸二乙酯的物質(zhì)的摩爾比為1 :1 5 :1 10 0. 01 1 1 5:1 5。
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酯化反應(yīng)中溫度為60 100°C，反應(yīng)10 150小時(shí)。反應(yīng)完成就指反應(yīng)液中的水分小于0. 1%。后處理為向所述的反應(yīng)液中加入水和苯，靜止分出水層，有機(jī)層常壓回收苯，減壓回收草酸二乙酯，減壓至0. 095MPa止。本發(fā)明方法的具體步驟包括
步驟1 在帶有精餾柱分水器和冷凝管裝置的酯化釜中，加入丙氨酸、草酸和乙醇，加熱溶解，然后加入催化劑濃硫酸和尿素的混合物、苯和草酸二乙酯，加熱至60 100°C，精餾脫水酯化反應(yīng)10 150小時(shí)。精餾脫水是將餾出物的下層水份分出后，上層的苯層流入酯化釜中。步驟2 向上述反應(yīng)液中加入水和苯，靜止分出水層，有機(jī)層常壓回收苯，減壓回收草酸二乙酯，得到所述目標(biāo)產(chǎn)物N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。濃硫酸本發(fā)明指98%的硫酸。本發(fā)明推薦所述的酯化反應(yīng)溫度為70 90°C，反應(yīng)10 100小時(shí)。丙氨酸、草酸、乙醇、催化劑、苯、草酸二乙酯的物質(zhì)的摩爾比為1 :1 5 :1 10 0. 01 1 1 5:1 5。所述的苯的物質(zhì)的摩爾為兩次加入的量。本發(fā)明的制備方法制得的產(chǎn)品的收率可達(dá)90%左右。本發(fā)明和現(xiàn)有的技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)
1催化劑為濃硫酸和尿素的混合物，該催化劑含有性質(zhì)比較穩(wěn)定的硫酸脲溶液，對(duì)環(huán)境污染特別是對(duì)空氣的污染較??；
2該催化劑具有酸性催化活性，能有效地加速酯化反應(yīng)進(jìn)行，催化效率高，反應(yīng)收率高， 反應(yīng)副反應(yīng)少；
3該催化劑含有銨鹽陽離子，銨鹽陽離子可以吸附在金屬表面，降低對(duì)設(shè)備的腐蝕。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。實(shí)施例1
在帶有精餾柱分水器和冷凝管裝置的四口燒瓶中，加入丙氨酸59. Ig(0. 663mol)、工業(yè)草酸126g (Imol)、95%乙醇300g，加熱至80°C溶解，然后加入催化劑濃硫酸和尿素的混合物 3. 2g(0. 02mol)、苯130g、草酸二乙酯150g，加熱至85°C精餾脫水酯化M小時(shí)(檢測反應(yīng)液中的水分小于0. 1%)。向上述反應(yīng)液中加入水IOOg和苯140g，攪拌30分鐘，靜止分出水層，有機(jī)層常壓加熱回收苯至內(nèi)溫130°C，減壓回收草酸二乙酯，至150°C /0. 095MI^止，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯142. 5g，含量96%，收率95.0%。實(shí)施例2
在帶有精餾柱分水器和冷凝管裝置的四口燒瓶中，加入丙氨酸59. Ig(0. 663mol)、工業(yè)草酸126g(lmol)、95%乙醇100g，加熱至80°C溶解，然后加入催化劑濃硫酸和尿素的混合物3. 2g(0. 02mol)、苯130g、草酸二乙酯150g，加熱至65°C精餾脫水酯化60小時(shí)(檢測反應(yīng)液中的水分小于0. 1%)0向上述反應(yīng)液中加入水IOOg和苯140g，攪拌30分鐘，靜止分出水層，有機(jī)層常壓加熱回收苯至內(nèi)溫達(dá)到130°C，減壓回收草酸二乙酯，至150°C /0. 095MPa 止，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯139. 4g，含量93%，收率90%。實(shí)施例3
催化劑濃硫酸和尿素的混合物2. 4g(0. 015mol)其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯137. 9g，含量95%，收率91 %。實(shí)施例4
催化劑濃硫酸和尿素的混合物96g(0. 6mol)其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯142. 8g，含量96%，收率95. 2%。實(shí)施例5
草酸用量85g(0. 67mol)其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯133. 2g，含量93%，收率86%。實(shí)施例6
草酸用量378g(3mol)其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯 137. 6g，含量 95%，收率 90. 8%0實(shí)施例7
苯分別加入60 g和50g，回流精餾脫水酯化10小時(shí)，其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯126. 2g，含量93%，收率81.5%。實(shí)施例8
苯分別加入200 g和190g回流精餾脫水酯化100小時(shí)，其它步驟和實(shí)施例1相同，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯143. 2g，含量96%，收率95.5%。
權(quán)利要求
1.一種制備N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的方法，將丙氨酸、草酸、乙醇加熱溶解后，加入催化劑的和帶水劑苯和草酸二乙酯，加熱至60 100°C回流精餾反應(yīng)10 150小時(shí)，反應(yīng)完成后產(chǎn)物經(jīng)后處理后得到目標(biāo)產(chǎn)物Λ/-乙氧草酰丙氨酸乙酯，其特征在于所述的催化劑為硫酸和尿素的摩爾比1:1 3的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的丙氨酸、草酸、乙醇、催化劑、苯、草酸二乙酯的物質(zhì)的摩爾比為1 :1 5 :1 10 0.01 1 1 5:1 5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酯化反應(yīng)溫度為70 90°C，反應(yīng)10 100小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)完成就指反應(yīng)液中的水分小于0. 1%。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的后處理為向所述的反應(yīng)液中加入水和苯，靜止分出水層，有機(jī)層常壓加熱回收苯至內(nèi)溫130°C，減壓回收草酸二乙酯，至 1500C /0. 095MPa止，得到淡黃色乙氧草酰丙氨酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的方法,將丙氨酸、草酸、乙醇加熱溶解后，加入催化劑的和帶水劑苯和草酸二乙酯，加熱至60～100℃回流精餾反應(yīng)10～150小時(shí)，反應(yīng)中及時(shí)通過帶水劑苯蒸發(fā)反應(yīng)中的水，反應(yīng)完成后產(chǎn)物經(jīng)后處理后得到目標(biāo)產(chǎn)物N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，催化劑為硫酸和尿素的摩爾比1:1～3的混合物，本發(fā)明和現(xiàn)有的技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)催化劑為硫酸和尿素的混合物，該催化劑既含有酸性催化活性，又含有銨鹽陽離子，銨鹽陽離子可以吸附在金屬表面，降低對(duì)設(shè)備的腐蝕。催化效率高，反應(yīng)收率高，反應(yīng)副反應(yīng)少。
文檔編號(hào)C07C231/14GK102311360SQ20111019144
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月11日
發(fā)明者陳先保 申請(qǐng)人:湖北惠生藥業(yè)有限公司