專利名稱：恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制備方法及其中間體化合物，具體而言，涉及恩替卡韋的制備方法、其中間體化合物以及所述中間體化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，即下面式(1)所示的化合物，2-氨基-1，9-二氫-9-[(15，3札45)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種新的核苷類抗病毒藥。
權(quán)利要求
1.制備式1化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和&可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自烷基、 鹵代烷基、芐基、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr) 3Si 或 Et3Si,優(yōu)選 t-BuMe2Si0
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和&可以相同或不同，并各自獨(dú)立地選自 t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、苯甲?；⑺臍溥拎玙2_基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；坏?duì)和&不同時為t-BuMe2Si。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
6.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟c)中，化合物4與化合物5的反應(yīng)在 Mitsunobu 反應(yīng)試劑，例如 Ph3P/Et02CN = NCO2Et 或 Ph3P/i_Pr02CN = NCO2i-Pr 存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如THF中進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟d)中，化合物β的脫保護(hù)在酸或堿例如氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(TBAF)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行，優(yōu)選在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟e)中，化合物7的水解在酸性或堿性條件下進(jìn)行，優(yōu)選在鹽酸或甲酸存在下、在水或者水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，例如在四氫呋喃或KOH與水的混合物中進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟d’)中，化合物&的脫保護(hù)和水解可在氫鹵酸例如稀鹽酸存在下，在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟d”)中，酰基保護(hù)基在堿存在下，例如在碳酸鉀、堿金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下脫去。
11.如權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)所述的方法，該方法包含如下步驟c)將化合物4與2-氨基被保護(hù)的-6-取代嘌呤化合物5在Ph^P/EtO^CN= NC02Et或 Ph3P/i-Pr02CN = NC02i-Pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如THF中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6 ；d)將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
12.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中用式6的化合物作為原料并進(jìn)行其中所述的步驟d)到e)。
13.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中用式6的化合物作為原料直接進(jìn)行步驟d’ )。
14.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中用式6的化合物作為原料直接進(jìn)行步驟d”)。
15.如權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的方法，其中用式7的化合物作為原料直接進(jìn)行步驟e)。
16.制備式4化合物的方法，
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，R1和R2各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t_BuPh2Si、 苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；?；但札和&不同時為 t-Bu]\fe2Si。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
20.如權(quán)利要求16至19任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟a)中，將化合物2在銅 (II)鹽催化和引發(fā)自由基裂解反應(yīng)的適當(dāng)試劑，例如PhI (0Ac)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4,優(yōu)選1 (OAc) 4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體 3。
21.如權(quán)利要求16至20任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟b)中，將式3化合物在堿例如氨、三乙胺、K2CO3或醇鹽的存在下，在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑，如KOH與水的混合物中進(jìn)行醇解或水解得到化合物4。
22.如權(quán)利要求16至21任意一項(xiàng)所述的方法，該方法包括如下步驟a)將化合物2在銅(II)鹽催化和H3(OAc)4的作用下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3；b)將式3化合物在堿如K2CO3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4。
23.制備式1化合物的方法，
24.如權(quán)利要求23所述的方法，
25.如權(quán)利要求23或M所述的方法，其中，隊(duì)和1 2各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、 t-BuPh2Si、苯甲?；⑺臍溥拎?2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；坏?R1和R2不同時為t-BuMe2Si0
26.如權(quán)利要求23或M所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
28.如權(quán)利要求23至27任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟a)中，將化合物2在銅 (II)鹽催化和引發(fā)自由基裂解反應(yīng)的適當(dāng)試劑，例如PhI (0Ac)2、Mn(OAc)3或Pb(OAc)4,優(yōu)選1 (OAc) 4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體 3。
29.如權(quán)利要求23至觀任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟b)中，將式3化合物在堿例如氨、三乙胺、K2CO3或醇鹽的存在下，在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或其混合物或者在水或水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑，如KOH與水的混合物中進(jìn)行醇解或水解得到化合物4。
30.如權(quán)利要求23至四任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟c)中，將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5在Mitsunobu反應(yīng)試劑例如Wi3PAtO2CN = NCO2Et或 Ph3P/i-Pr02CN = NCO2I-Pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如 THF中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6。
31.如權(quán)利要求23至30任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟d)中，化合物β的脫保護(hù)在酸或堿例如氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(TBAF)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行，優(yōu)選在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7。
32.如權(quán)利要求23至31任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟e)中，將化合物7在酸性或堿性條件下，優(yōu)選在鹽酸或甲酸存在下，在水或者水與其它有機(jī)溶劑的混合溶劑中，例如在四氫呋喃或KOH與水的混合物中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
33.如權(quán)利要求23至30任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟d’)中，化合物&的脫保護(hù)和水解可在氫鹵酸，例如稀鹽酸的存在下，在合適的有機(jī)溶劑或其與水的混合物中，例如甲醇、乙醇或四氫呋喃或其與水的混合物中進(jìn)行。
34.如權(quán)利要求23至30任意一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟d”)中，酰基保護(hù)基在堿存在下，例如在碳酸鉀、堿金屬氫氧化物、醇鹽如醇鈉存在下脫去。
35.如權(quán)利要求23至34任意一項(xiàng)所述的方法，該方法包括如下步驟a)將化合物2在銅(II)鹽催化和Hd(OAc)4的作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3 ；b)將式3化合物在堿如K2CO3的存在下，在甲醇中進(jìn)行醇解得到化合物4；c)將化合物4與2-被保護(hù)的氨基-6-取代嘌呤化合物5在W!3P/Et02CN= NCO2Et或 Ph3P/i-Pr02CN = NCO2I-Pr存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類，例如 THF中進(jìn)行反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物6 ；d)將化合物6在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下脫去羥基保護(hù)基，得到化合物7；e)將化合物7在鹽酸存在下，在四氫呋喃中進(jìn)行水解得到式1的化合物。
36.如權(quán)利要求23至35任意一項(xiàng)所述的方法，其中用式3的化合物作為原料并進(jìn)行其中所述的步驟b)至e)、或b)至d’)、或b)至d”)。
37.下式的化合物
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中，R1和&各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、 苯甲?；⑺臍溥拎?2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；?；但札和&不同時為 t-Bu]\fe2Si。
39.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
41.如權(quán)利要求37-40任意一項(xiàng)所述的化合物，選自 9-[ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯；9-[ (1S，3R,4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-芐氧基-9-[ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基_3_(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-叔丁氧基-9- [ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基_3_ (叔丁基二甲基硅氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-氯-9-[ (1S，3R，4S) -4-羥基-3-羥基甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；6-氯-9 [ (1S，3R，4S) -4-羥基-3-羥基甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-氨基二甲酸二叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-甲氧基-9H-嘌呤_2_氨基甲酸叔丁酯；6-芐氧基-9- [ (1S，3R，4 -4-羥基-3-羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-9H-嘌呤_2_氨基甲酸叔丁酯；6-叔丁氧基-9-[ (1S，3R，4S)-4-羥基_3_羥基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]_9H_嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(四氫吡喃_2_基氧基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-叔丁基二苯基硅氧基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-4-苯甲酰氧基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-4-(四氫吡喃_2_基氧基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-苯甲酰氧基-3-苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-苯甲酰氧甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-苯甲酰氧甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-苯甲酰氧甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4Q-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_苯甲酰氧甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-苯甲酰氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4Q-4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_(四氫吡喃_2_基氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9-[(lS，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(四氫吡喃_2_基氧基)甲基-2-亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；9- [ (1S，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_ (聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-環(huán)戊基]-6-氯-9H-嘌呤-2-氨基甲酸叔丁酯；
42.制備式6化合物的方法
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中，隊(duì)和1 2各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、 苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；?；但札和&不同時為 t-Bu]\fe2Si。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
46.如權(quán)利要求42至45任意一項(xiàng)所述的方法，其中，化合物4與化合物5的反應(yīng)在 Mitsunobu 反應(yīng)試劑，例如 Pti3P/Et02CN = NCO2Et 或 Ph3P/i_Pr02CN = NCO2i-Pr 存在下，在非質(zhì)子性溶劑如芳烴、鹵代芳烴、鹵代烴或醚類例如THF中進(jìn)行。
47.制備式7化合物的方法，
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，隊(duì)和1 2各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、 苯甲?；⑺臍溥拎?2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲?；坏?amp;不同時為 t-Bu]\fe2Si。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
51.如權(quán)利要求47至50任意一項(xiàng)所述的方法，其中，化合物g的脫保護(hù)在酸或堿例如氫鹵酸如鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(TBAF)或吡啶氫氟酸鹽或碳酸鉀、醇鹽如醇鈉存在下進(jìn)行，優(yōu)選在四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸存在下進(jìn)行。
52.式3的化合物
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中，R1和&各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、 苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲酰基；但札和&不同時為 t-Bu]\fe2Si。
54.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
55.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
56.如權(quán)利要求52至55任意一項(xiàng)所述的化合物，該化合物為
57.式3的化合物的制備方法
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中，R1和&各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t_BuPh2Si、 苯甲?；?、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲酰基、聯(lián)苯-4-甲酰基；但札和&不同時為 t-Bu]\fe2Si。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
61.權(quán)利要求57至60任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟a)中，將化合物2在銅(II) 鹽催化和引發(fā)自由基裂解反應(yīng)的適當(dāng)試劑，例如PhI (OAc)2、Mn(OAc)3或Pb (OAc)4,優(yōu)選 H3(OAc)4W作用下，優(yōu)選在有機(jī)堿例如三乙胺或吡啶存在下開環(huán)直接得到環(huán)戊烷中間體3。
62.式4化合物，
63.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中，R1和&各自獨(dú)立地選自t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、 苯甲酰基、四氫吡喃-2-基、苯環(huán)上帶有取代基的苯甲?；⒙?lián)苯-4-甲?；坏?amp;不同時為 t-Bu]\fe2Si。
64.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中，R1和&與所連接的五元碳環(huán)共同形成如下所述稠環(huán)系統(tǒng)之一
66.如權(quán)利要求62至65任意一項(xiàng)所述的化合物，該化合物為(1R，3R，4S) -4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-[(叔丁基二甲基硅氧基)甲基]_2_亞甲基-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-芐氧基-3-(芐氧基甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊醇(1R，3R，4S)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(lR，3R，4S)-4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_叔丁基二甲基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4 -4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-叔丁基二苯基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-苯甲酰氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-苯甲酰氧基-3-苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-叔丁基二苯基硅氧基-3-苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)_3_苯甲酰氧甲基_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-苯甲酰氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇 (1R，3R，4S) -4-(四氫吡喃-2-基氧基)-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-叔丁基二苯基硅氧基-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)_2_亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(lR，3R，4S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-(四氫吡喃_2_基氧基)甲基-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(1R，3R，4S) -4-(聯(lián)苯-4-甲酰氧基)-3-(聯(lián)苯-4-甲酰氧甲基)-2-亞甲基-1-環(huán)戊醇(乜札61 ，7沾)-2，2-二叔丁基-5-亞甲基-6-羥基-6!1-環(huán)戊烷并[1，3，2] 二氧雜硅雜環(huán)己烷(2S，4aR，6S，7aS)-2-甲基-5-亞甲基-6-羥基-6H-環(huán)戊烷并[1，3] 二氧雜環(huán)己烷(2R,4aR,6S,7aS)-2-甲基_5_亞甲基-6-羥基-6H-環(huán)戊烷并[1，3] 二氧雜環(huán)己烷 (4aR,6S,7aS)-2-甲基_5_亞甲基-6-羥基-6H-環(huán)戊烷并[1，3] 二氧雜環(huán)己烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物的制備方法及其中間體化合物，具體而言，涉及恩替卡韋的制備方法、其中間體化合物以及所述中間體化合物的合成方法。
文檔編號C07D309/12GK102336754SQ201110196709
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月15日
發(fā)明者鄭志國 申請人:臺州市奧翔醫(yī)藥科技有限公司