專(zhuān)利名稱(chēng)：3-(2溴丙?；?-螺[2h-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環(huán)己烷]-4(3h)-酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用非均相催化技術(shù)制備3-(2溴丙酰基)-螺[2//-1，3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮的方法。 碳青霉烯類(lèi)抗生素是抗菌譜最廣的一類(lèi)1 β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，在控制耐藥菌和產(chǎn)酶菌感染及免疫缺陷者感染方面發(fā)揮了極其重要的作用?，F(xiàn)已上市的碳青霉烯類(lèi)藥物有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南等6個(gè)品種，其中美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南為1 β -甲基碳青霉烯類(lèi)。美羅培南是由Dainippon Sumitomo Wiarma研發(fā)，于1995年首次在意大利上市，它是第一個(gè)能單獨(dú)用藥的碳青霉烯類(lèi)抗生素，同時(shí)也是首個(gè)1 β -甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素。該類(lèi)抗生素對(duì)內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽-I酶穩(wěn)定，無(wú)需與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)用，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的運(yùn)用。目前該類(lèi)抗生素主要是通過(guò)化學(xué)全合成來(lái)制備，主要工藝過(guò)程包括側(cè)鏈和骨架母核的合成。螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3功-酮和3- 溴丙酰基)-螺[H，3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4 (3功-酮是制備1 β -甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素雙環(huán)母核重要輔助試劑的前體，在合成過(guò)程中需要使用大量的對(duì)甲基苯磺酸和吡啶，對(duì)環(huán)境有一定的污染，因此，對(duì)該類(lèi)藥物的傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改進(jìn)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和重要的社會(huì)效益。本發(fā)明目的是提供一種3- 溴丙酰基)_螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1 ‘-環(huán)己烷]-4(3//)-酮的制備方法，它是在固體酸催化下合成螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，在磁性固體堿催化下合成3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3功-酮。本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所述的螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1 ‘-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，結(jié)構(gòu)式如下
所述的3-O溴丙?；?-螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，結(jié)構(gòu)式如下
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.一種3- 溴丙?；?-螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于首先制備螺[2//-1，3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，其制備方法為在反應(yīng)釜中，分別加入水楊酰胺、環(huán)己酮、固體酸催化劑和甲苯，加熱回流，攪拌反應(yīng)1 10小時(shí)，冷卻至室溫析出固體，過(guò)濾，固體分別用甲苯和異丙醇洗滌，干燥，即得到螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮；所述的固體酸催化劑的用量為水楊酰胺和環(huán)己酮質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的1 10%;再制備3- 溴丙?；?-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，其制備方法為在反應(yīng)釜中，分別加入甲苯、磁性固體堿催化劑和螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮，滴加鹵代酰釓控制反應(yīng)溫度在10 80°C，反應(yīng)1 10小時(shí)，冷卻，加入適量水，洗滌，分出有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物；所述的磁性固體堿催化劑的用量為螺[2//-1,3-苯并噁嗪-2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的1 10%;所述的鹵代酰鹵為氯代酰氯或溴代酰溴；所述固體酸催化劑為下列之一 S0427 SnO2-Fe2O3^ S2O82V SnO2-Fe2O3^ SO42V SnO2-ZnO、S2O82V SnO2-ZnO , O42V SnO2-TiO2或SnO2-TiO2 ；所述磁性固體堿催化劑為磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3- 溴丙?；?-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于固體酸催化劑的制備方法使用共沉淀-浸漬法，具體過(guò)程如下將可溶性錫鹽溶液與鐵或鋅或鈦中任一種的相應(yīng)可溶性鹽溶液按1:2 1:9 的摩爾配比溶解于蒸餾水中，經(jīng)濃氨水調(diào)PH為8，室溫陳化Mh，經(jīng)抽濾、除雜、烘干、研磨后，用0. 2 5mol/L WH2SO4或1 2mol/L的(NH4)2S208溶液進(jìn)行浸漬處理，過(guò)濾、干燥后， 在500 600°C溫度下焙燒，焙燒時(shí)間為3 8小時(shí)，得到固體酸催化劑；所述的可溶性錫鹽為SnCl4 ·5Η20 ；所述可溶性鐵鹽為FeCl3 ·6Η20 ；可溶性鋅鹽為ZnCl2 ；可溶性鈦鹽為T(mén)iCl4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3- 溴丙酰基)-螺[2//-1,3-苯并噁嗪_2，1'-環(huán)己烷]-4(3//)-酮的制備方法，其特征在于磁性固體堿催化劑的制備方法如下取一定量的磁性溶膠加入到反應(yīng)瓶中，再加入蒸餾水，室溫?cái)嚢瑁℃V鋁比為1 :2的硝酸鎂和硝酸鋁配制成溶液，另配PH = 10 13的氫氧化鈉溶液，將兩種溶液加入反應(yīng)瓶中，在110°C攪拌，水洗干燥制得磁性鎂鋁水滑石，然后在450 500°C高溫焙燒形成磁性固體堿，磁性溶膠是采用化學(xué)共沉淀法，將狗3+和狗2+的硫酸鹽或氯化物按1 1的比例在過(guò)量的堿中混合攪拌制得。
全文摘要
一種3-(2溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-烷]-4(3H)-酮的制備方法，首先制備螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環(huán)烷]-4(3H)-酮在反應(yīng)釜中，分別加入水楊酰胺、環(huán)己酮、固體酸催化劑和甲苯，加熱回流，攪拌反應(yīng)1～10小時(shí)，冷卻至室溫析出固體，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥，得固體產(chǎn)物；再制備3-(2溴丙?；?-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環(huán)己烷]-4(3H)-酮在反應(yīng)釜中，分別加入甲苯、磁性固體堿催化劑和螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1′-環(huán)己烷]-4(3H)-酮，滴加鹵代酰鹵，控制反應(yīng)溫度在10～80℃，反應(yīng)1～10小時(shí)，冷卻，經(jīng)水洗滌，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，就是在反應(yīng)過(guò)程中，使用了固體酸催化劑和磁性固體堿催化劑，具有工藝操作簡(jiǎn)單，技術(shù)性能好，對(duì)環(huán)境無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07D265/12GK102321044SQ20111020376
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉毅, 管宜河, 謝國(guó)云, 陳喜 申請(qǐng)人:江西華邦藥業(yè)有限公司