專利名稱：一種制備泰拉霉素的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，具體地說是一種制備泰拉霉素的新方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素及其結(jié)構(gòu)修飾物，它們多為堿性親脂性化合物，對(duì)革蘭氏陽性菌及支原體的抑制活性較高。1952年，禮來公司推出了第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品紅霉素，現(xiàn)如今已經(jīng)推出了第二代甚至第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品。其中紅霉素A (erythromycin Α)是臨床上具有代表性的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它是從鏈絲菌(S. erythreus)分離而得，對(duì)革蘭陽性細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，革蘭陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等及軍團(tuán)菌(Legionella) 對(duì)紅霉素也都高度敏感。第二代半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有14元環(huán)系列的克拉霉素 (clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素 (flurithromycin)和15元環(huán)的阿奇霉素(azithromycin)等。第三代包括對(duì)耐藥菌有效的泰利霉素(telithromycin)、賽紅霉素(cethromycin)等，其3位為脫克拉定糖，且為酮羰基，故又稱為酮內(nèi)酯類(ketolide)抗生素。這些大環(huán)內(nèi)酯類化合物與頭孢類抗生素以及氟喹諾酮等形成了抗生素的鼎足之勢(shì)(國(guó)外醫(yī)藥、抗生素分冊(cè)，2002，23(3):129-131)0泰拉霉素(拖拉菌素或泰拉菌素，Tulathromycin)是一種新近開發(fā)上市且為動(dòng)物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，它主要用于由胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、 副嗜血桿菌、支氣管敗血性博德特菌等引起的豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的防治，尤其對(duì)牛、豬呼吸系統(tǒng)傳染病有十分明顯的治療效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低殘留、 半衰期長(zhǎng)、藥效持久、胃腸外單次給藥既能提供全程治療等優(yōu)點(diǎn)(中國(guó)獸藥雜志，2008， 12，51-54)0泰拉菌素商品一瑞可新注射液在水溶液中達(dá)到平衡時(shí)由2個(gè)同分異構(gòu)體組成，90%為15員氮雜內(nèi)酯環(huán)，10%為13員氮雜內(nèi)酯環(huán)(J. Chromatography B, 2007, 1， 464 - 470)。目前，我國(guó)廣泛使用的大環(huán)內(nèi)酯類獸藥為泰樂菌素和替米考星，雖然這兩種藥物的使用效果良好，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，在很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性；同時(shí)泰拉霉素的藥效強(qiáng)于泰樂菌素和替米考星等市場(chǎng)上廣泛使用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物(國(guó)外醫(yī)藥·抗生素分冊(cè)，2003，24 (3):115)0由于泰拉霉素的諸多優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)開始逐漸廣泛使用，并有取代泰樂菌素和替米考星等藥物之勢(shì)。對(duì)于泰拉霉素的制備，原研單位輝瑞公司采用的制備方法是以去甲阿奇霉素(如
式II所示)為原料，首先用芐氧酰氯同時(shí)雙保護(hù)去甲阿奇霉素中2'-位羥基和6a位氨基
(或選擇性地保護(hù)2'位羥基)，然后依次對(duì)克拉定糖中4'‘-位羥基進(jìn)行氧化、環(huán)氧化，并催化氫化脫除保護(hù)基芐氧酰，最后用正丙胺對(duì)4'丨-位環(huán)氧進(jìn)行親核取代即制得泰拉霉素廣品(EP1253153A1，US6472371B1, US6420536B1 )。
權(quán)利要求
1. 一種制備結(jié)構(gòu)如式I的泰拉霉素的新方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備泰拉霉素的新方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 a、將去甲阿奇霉素原料溶解于反應(yīng)溶劑中，并依次加入適量縛酸劑、乙?；Ｗo(hù)劑，在10 45°c下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分離、純化，得如式m所示的中間體一， 所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或氯仿；所述縛酸劑為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺或Λ/-甲基氨基吡啶； 所述乙酰基保護(hù)劑為乙酸酐或乙酰氯，去甲阿奇霉素與保護(hù)劑的物質(zhì)的量比為1.0: 2. 0 3. 0 ；b、將步驟a所得中間體一溶解于反應(yīng)溶劑中，在-10 -45°C下進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)， 再加入適量縛酸劑，反應(yīng)結(jié)束后，室溫下分離、純化，得如式IV所示的中間體二， 所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或氯仿；所述Swern氧化反應(yīng)的氧化體系為二甲亞砜-五氧化二磷、二甲亞砜-三氟乙酸酐或二甲亞砜-草酰氯，其中中間體一與氧化體系的物質(zhì)量比為1.0:1.0 1.5 ；所述縛酸劑為二乙胺、三乙胺或二異丙基乙基胺；C、步驟b所得中間體二在-10 -78°C，堿性環(huán)境下，用Corey-chaykovsky試劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，分離、純化得如式V所示的中間體三， 所述反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；所述Corey-chaykovsky試劑為硫葉立德或硫氧葉立德，中間體三與 Corey-chaykovsky 試劑物質(zhì)量比為 1. 0 :2. 0 3. 5 ；環(huán)氧化過程中所用堿為叔丁醇鉀、六甲基二硅基氨基鉀或氫化鈉； d、利用堿性醇溶液脫除步驟c所得中間體三的保護(hù)基，并用正丙胺對(duì)4'‘-位環(huán)氧進(jìn)行親核加成，分離、純化即得如式I所示的目標(biāo)化合物泰拉霉素，脫除保護(hù)基反應(yīng)的反應(yīng)中，堿性醇溶液中的堿性物質(zhì)為K2C03-Me0H、Cs2CO3-MeOH, Na2CO3-MeOH或K2CO3-EtOH,所使用溶劑為甲醇、丙醇、異丙醇或正丁醇，反應(yīng)溫度為10 75 0C ；中間體三與正丙胺的反應(yīng)中，中間體三與正丙胺物質(zhì)的量比為1. 0 :3. 0 5. 0，反應(yīng)溫度為45 85°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備泰拉霉素的新方法，其特征在于，步驟a中 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，縛酸劑為三乙胺，保護(hù)劑為乙酸酐，去甲阿奇霉素與保護(hù)劑物質(zhì)的量比為1. 0 2. 5， 反應(yīng)溫度為20 30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備泰拉霉素的新方法，其特征在于，步驟b中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，Swern氧化反應(yīng)的氧化體系為二甲亞砜-三氟乙酸酐，縛酸劑為三乙胺，中間體一與氧化體系的物質(zhì)量比為1.0:1.5， 反應(yīng)溫度為-25 -15°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備泰拉霉素的新方法，其特征在于，步驟c中 Corey-chaykovsky試劑為硫葉立德，環(huán)氧化過程中所用堿為六甲基二硅基氨基鉀， 中間體二與Corey-chaykovsky試劑物質(zhì)量比為1. 0 :3. 5，反應(yīng)溫度為-；35 -15°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備泰拉霉素的新方法，其特征在于，步驟d中脫除保護(hù)基反應(yīng)的反應(yīng)中，堿性醇溶液中的堿性物質(zhì)為K2CO3-MeOH,所使用溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為25 35°C，中間體三與正丙胺的反應(yīng)中，中間體三與正丙胺物質(zhì)的量比為1. 0 4. 0，反應(yīng)溫度為 55 60 。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備泰拉霉素的新方法，涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素。該方法用乙酰基同時(shí)保護(hù)去甲阿奇霉素中2′-位羥基和6a位氨基，再對(duì)其4″-位羥基進(jìn)行氧化、環(huán)氧化，然后在堿性醇溶液條件下脫除保護(hù)基并用正丙胺對(duì)4″-位環(huán)氧進(jìn)行親核加成，制得目標(biāo)化合物泰拉霉素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備泰拉霉素的方法具有方法簡(jiǎn)單，條件溫和，收率較高等優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H17/00GK102260306SQ20111020632
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者周妮妮, 彭欣, 桑艷麗, 董坤, 郭強(qiáng), 顏丙春 申請(qǐng)人:山東魯抗舍里樂藥業(yè)有限公司