專利名稱：一種制備n-苯基琥珀酰亞胺的方法
一種制備N-苯基琥珀 酰亞胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法。背景技術(shù)：
琥珀酰亞胺，簡寫NHS，又名丁二酰亞胺，是由琥珀酸酐與胺類化合物進(jìn)行?；磻?yīng)的產(chǎn)物。琥珀酰亞胺氮原子上的氫原子呈弱酸性，K = 3X 10_" (250C )，可被堿金屬取代成鹽，此鹽與鹵代烴反應(yīng)可生成一系列N-羥基取代衍生物，在有機(jī)合成中非常重要，例如可合成β-氨基酸及其衍生物。因此琥珀酰亞胺多作為有機(jī)合成原料，可用于合成N-溴代丁二酰亞胺或N-氯代丁二酰亞胺，同時(shí)也常用于制備醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體，可作化學(xué)分析試劑或用于鍍銀工業(yè)。其中由于N-苯基琥珀酰亞胺對(duì)核盤菌和灰葡萄孢具有殺菌活性，在實(shí)際生活中該類化合物的合成具有重要意義。由 Bertha，F(xiàn)erenc 在 Journal of Chemical Research (Miniprint)，Volume 2003，Number 12，December 2003，pp. 757-758 (2)上發(fā)表的文獻(xiàn) Studies into the synthesis of azolopyrrolidinobenzodiazepinones and related compounds. Oxidative cyclisations, oxidative fragmentations and oxidative rearrangements in the reactions of azoIylmethyl-N-phenyl-lactams and related compounds with cerium(IV) ammonium nitrate 中，提供以 1-苯基-5- (2H-吡唑-3-羰基)-吡咯焼 _2_ 酮為原料，以乙腈作為溶劑制備N-苯基琥珀酰亞胺，但其生成另外兩種副產(chǎn)物，并且反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率低，溶劑有毒不環(huán)保。由 Yoshihisa Watanabe 在 J. Org. Cheml984，49，4451-4455 上發(fā)表的文獻(xiàn) Platinum Complex Catalyzed Reductive N-Acylation of Nitro Compounds 中，提供以石肖基苯和琥珀酸為原料，以二噁烷為溶劑制備N-苯基琥珀酰亞胺，但其產(chǎn)率低，二噁烷有毒， 不利于回收，危害環(huán)境。由 Barton 在 J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1，1987，241—249 上發(fā)表的 The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Part 7.The possible role of radical mechanisms in the phenylation process for bismuth (V), and related Iead(IV)，Iodine(III)，and antimony (V)reagents 文獻(xiàn)中，提供以丁二酰二胺和三氟乙酸四苯基鉍酯為原料，以苯為溶劑制備N-苯基琥珀酰亞胺，但原料成本昂貴，反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率低，溶劑有毒不環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，
產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，包括以下步驟第一步，向反應(yīng)器中加入 Amol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入C ml吡啶，將反應(yīng)器置于油浴中加熱，攪拌下保持回流 30-60min ；第二步，待第一步反應(yīng)所得混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入D ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入強(qiáng)酸調(diào)節(jié)pH = 3 4 ；抽濾，水洗，產(chǎn)物于60 100°C干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體N-苯基琥珀酰亞胺；其中，A B = 1 (1. 1 2) ;D = 2C = 200A。

所述強(qiáng)酸為鹽酸、硫酸或硝酸的一種。所述反應(yīng)器為帶有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的三口燒瓶。A B = 1 1. 1;第一步中回流時(shí)間為30min;第二步中干燥溫度為60°C。A B = 1 1.3;第一步中回流時(shí)間為40min;第二步中干燥溫度為80°C。A B = 1 1.5 ；第一步中回流時(shí)間為50min ；第二步中干燥溫度為100°C。A B = 1 2;第一步中回流時(shí)間為60min;第二步中干燥溫度為90°C。步驟一種將反應(yīng)器置于油浴中加熱至吡啶沸點(diǎn)，攪拌下保持回流30-60min ；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供一種N-苯基琥珀酰亞胺的制備方法，以琥珀酸酐和苯胺作為原料制備N-苯基琥珀酰亞胺，該方法反應(yīng)條件溫和，回流時(shí)間較短，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率達(dá)90%以上；本發(fā)明所采用的原料價(jià)格便宜，無毒環(huán)保；琥珀酸酐和苯胺在反應(yīng)過程中會(huì)生成水，由于反應(yīng)溫度高于水的沸點(diǎn)，因此在反應(yīng)過程中水會(huì)氣化從而生成大量氣泡，反應(yīng)完成時(shí)，液體混合物將冒泡停止，通過這個(gè)反應(yīng)現(xiàn)象，我們可以清晰的判斷實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合本發(fā)明較佳的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。實(shí)施例1第一步，在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的干燥的250mL三口燒瓶中加入 10. Og(0. Imol)琥珀酸酐和10. 2g(0. llmol)苯胺，再加入IOml吡啶，將三口燒瓶置于油浴中加熱，在充分的攪拌下保持回流30min ；第二步，待第一步反應(yīng)生成的混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入20ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3 4，抽濾，水洗，產(chǎn)物于60°C干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體16. 3g，即為N-苯基琥珀酰亞胺，產(chǎn)率為93. 1%。1H NMR(400MHz,⑶Cl3) (ppm) 2. 91, (d,-CH2-, 4H) ；7.21(t，3H) ；7.42(d，2H) ；IR(KBr, cm-1) :1708，(C = O) ； 1397， (CH-H) ；1193， (C-N) ；698， (Cp-H)。實(shí)施例2第一步，在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的干燥的250mL三口燒瓶中加入 10. Og (0. Imol)琥珀酸酐和12. Ig (0. 13mol)苯胺，再加入IOml吡啶，將三口燒瓶置于油浴中加熱，在充分的攪拌下保持回流40min ；第二步，待第一步反應(yīng)生成的混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入20ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3 4，抽濾，水洗，產(chǎn)物于80°C干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體16. 25g，即為N-苯基琥珀酰亞胺，產(chǎn)率為92. 8%。實(shí)施例3第一步，在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的干燥的250mL三口燒瓶中加入10. Og (0. lmol)琥珀酸酐和14. Og (0. 15mol)苯胺，再加入IOml吡啶，將三口燒瓶置于油浴中加熱，在充分的攪拌下保持回流50min ；第二步，待第一步反應(yīng)生成的混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入20ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3 4，抽濾，水洗，產(chǎn)物于100°C干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體16. 17g，即為N-苯基琥珀酰亞胺，產(chǎn)率為92.3%。實(shí)施例4第一步，在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的干燥的250mL三口燒瓶中加入 10. Og (0. Imol)琥珀酸酐和18. 6g(0. 2mol)苯胺，再加入IOml吡啶，將三口燒瓶置于油浴中加熱，在充分的攪拌下保持回流60min ；第二步，待第一步反應(yīng)生成的混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入20ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3 4，抽濾，水洗，產(chǎn)物于90°C干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體15. 85g，即為N-苯基琥珀酰亞胺，產(chǎn)率為90. 5%。本發(fā)明一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，在這個(gè)液相合成反應(yīng)中，琥珀酸酐和苯胺在反應(yīng)過程中會(huì)生成水，由于反應(yīng)溫度高于水的沸點(diǎn)，因此在反應(yīng)過程中水會(huì)氣化從而生成大量氣泡。反應(yīng)完成時(shí)，液體混合物將冒泡停止，通過這個(gè)反應(yīng)現(xiàn)象，我們可以清晰的判斷實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。本發(fā)明方法中，第一步回流時(shí)間30 60min，這樣可以保證反應(yīng)進(jìn)行充分，如果回流時(shí)間超過此范圍，產(chǎn)率會(huì)下降，這是因?yàn)榛亓鞣磻?yīng)時(shí)間過長導(dǎo)致產(chǎn)物N-苯基琥珀酰亞胺的分解而影響產(chǎn)率。本發(fā)明一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，采用的鹽酸溶液也可以用硫酸或者硝酸等強(qiáng)酸替換。本發(fā)明第一步中，吡啶的沸點(diǎn)是115度，所以回流溫度為115度。反應(yīng)中加入吡啶的作用有兩個(gè)1、溶劑化作用，吡啶是個(gè)非極性溶劑，同時(shí)吡啶分子中，氮原子的作用類似于硝基苯的硝基，使其鄰、對(duì)位上的電子云密度比苯環(huán)降低，間位則與苯環(huán)相近，這樣，環(huán)上碳原子的電子云密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于苯，因此象吡啶這類芳雜環(huán)又被稱為“缺η ”雜環(huán)；這類雜環(huán)表現(xiàn)在化學(xué)性質(zhì)上是親電取代反應(yīng)變難，親和取代反應(yīng)變易，氧化反應(yīng)變難，還原反應(yīng)變易；而這個(gè)反應(yīng)就是親核取代。2、吡啶具有堿性，而反應(yīng)中可能產(chǎn)生的酸會(huì)和苯胺進(jìn)行反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)不能順利進(jìn)行，而吡啶的堿性可以避免這一問題。
權(quán)利要求
1.一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于，包括以下步驟第一步，向反應(yīng)器中加入A mol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入C ml吡啶，將反應(yīng)器置于油浴中加熱，攪拌下保持回流30-60min ；第二步，待第一步反應(yīng)所得混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入D ml水，冷卻至3 7°C，攪拌下加入強(qiáng)酸調(diào)節(jié)pH = 3 4 ；抽濾，水洗，產(chǎn)物于60 100°C干燥后，用水重結(jié)晶， 得白色晶體N-苯基琥珀酰亞胺；其中，A B = 1 (1. 1 2) ;D = 2C = 200A。
2.如權(quán)利要求1所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于所述強(qiáng)酸為鹽酸、 硫酸或硝酸的一種。
3.如權(quán)利要求1所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于所述反應(yīng)器為帶有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)的三口燒瓶。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于，A B =1 1. 1 ；第一步中回流時(shí)間為30min ；第二步中干燥溫度為60°C。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于，A B =1 1.3 ；第一步中回流時(shí)間為40min ；第二步中干燥溫度為80°C。
6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于，A B =1 1.5 ；第一步中回流時(shí)間為50min ；第二步中干燥溫度為100°C。
7.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，其特征在于，A B =1 2;第一步中回流時(shí)間為60min;第二步中干燥溫度為90°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備N-苯基琥珀酰亞胺的方法，包括以下步驟第一步，向反應(yīng)器中加入Amol琥珀酸酐和B mol苯胺，再加入C ml吡啶，將反應(yīng)器置于油浴中加熱，在充分的攪拌下保持回流30-60min；第二步，待第一步反應(yīng)所得混合物冷卻至室溫后，往混合物中加入D ml水，冷卻至3～7℃，攪拌下加入強(qiáng)酸調(diào)節(jié)pH＝3～4；抽濾，水洗，產(chǎn)物于60～100℃干燥后，用水重結(jié)晶，得白色晶體N-苯基琥珀酰亞胺；其中，A∶B＝1∶(1.1～2)；D＝2C＝200A。該方法操作簡單，副產(chǎn)物少，產(chǎn)率達(dá)90％以上。
文檔編號(hào)C07D207/404GK102321008SQ201110219839
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者元方, 劉玉婷, 孫曉明, 尹大偉, 楊支朋, 蘇寶君 申請(qǐng)人:陜西科技大學(xué)