專利名稱：一種制備替加氟的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的替加氟制備中的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替加氟是5-氟尿嘧啶的一種衍生物，1967年前蘇聯(lián)的希勒(Hiller)合成了替加氟(S. A. Hiller, R. A. Zhuk, M. Yu. Lidak, et al. Substituted Uracil [P], British Patent, 1168391(1969)). 1974年在日本上市，我國于1979年由山東濟(jì)南制藥廠研制成功，目前產(chǎn)地為上海、山東等省市。替加氟的抗癌普及療效與5-氟尿嘧啶相似，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶而起作用。與5-氟尿嘧啶不同，替加氟為脂溶性，口服吸收好，在血液中長時(shí)間保持高濃度，容易通過血腦屏障。臨床和動物實(shí)驗(yàn)表明，替加氟對胃腸道癌、 乳腺癌的效果較好，對直腸癌的作用比5-氟尿嘧啶好，毒性較5-氟尿嘧啶小。替加氟的化療指數(shù)為5-氟尿嘧啶的2倍，而毒性僅為其1/4-1/7。所以替加氟被廣泛地應(yīng)用到癌癥患者的化療中。最先合成替加氟的是Hiller ([S. A. Hiller, R. A. Zhuk, Μ. Yu. Lidak, et al. Substituted Uracil [P], British Patent, 1168391(1969)]。他使用氯化銀-5-氟尿嘧啶或2，4-二 (三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶(Me3Si-Fu, 1)和2-氯四氫呋喃(Thf-Cl)合成，并且據(jù)報(bào)道，這個(gè)合成必須在低溫(-20到-40°C )下進(jìn)行，因?yàn)門hf-Cl不穩(wěn)定，并且過量的Thf-Cl導(dǎo)致分解反應(yīng)，從而降低了 Thf-Fu的產(chǎn)率。Earl和Townsend也使用Thf-Cl和2，4_ 二(三甲基硅基)尿嘧啶制備了 1_ (四氫-2-呋喃基)尿嘧啶，然后使用三氟甲基螢石將產(chǎn)品氟化。Mitsugi Yasurnoto使用 2，4- 二 (三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶(Me3Si-U，1) 2-乙酸氧基四氫呋喃(Thf-OAc，2 )在 Friedel-Crafts催化劑的存在下發(fā)生反應(yīng)，制備替加氟(M. Yasurnoto, I. Yamawaki, T. Marunaka, et al. J. Med. Chem. , 1978，21(8) :738-741.), Kazuo Kigasawa 等人使用 2-叔丁氧基四氫呋喃與5-Fu在155-160°C下反應(yīng)制備替加氟(K. Kigasawa, M. Hiiragi, K. ffakisaka, et al. J. Heterocyclic Chem. 1977, 14:473-475).文獻(xiàn)報(bào)道的替加氟制備路線存在如下問題1，高耗能。在傳統(tǒng)的合成方法中，為了得到產(chǎn)物，第二步反應(yīng)需要在 160°C下持續(xù)加熱5-6小時(shí)，能耗高；2，純化難，產(chǎn)率低由于5-氟尿嘧啶為固體粉末，且反應(yīng)需要在高溫(160°C)下進(jìn)行，這就需要使用高沸點(diǎn)溶劑N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。然而它難以從替加氟中徹底除凈，因?yàn)镈MF可以與替加氟分子間形成氫鍵，彼此之間難以分離；3，為了使未反應(yīng)的5-氟尿嘧啶與替加氟分離并且回收再利用，在傳統(tǒng)方法中使用致癌性溶劑氯仿作為萃取劑來分離5-氟尿嘧啶和替加氟。但是，三氯甲烷對人體主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有麻醉作用，對心、肝、腎有損害；對環(huán)境也有危害，能夠?qū)λw可造成污染。 所以，大量使用揮發(fā)性溶劑氯仿，即使采用必要措施減少它的揮發(fā)，仍然會對人的生命健康和環(huán)境造成危害；4，產(chǎn)率低。由于5-氟尿嘧啶分子中N-I和N-3均可以與2-叔丁氧基四氫呋喃反應(yīng)，不但生成替加氟，還生成了副產(chǎn)物1，3- 二(四氫-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶。 所以，對替加氟傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)是一個(gè)意義重大且迫在眉睫的工作。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)以二氫呋喃，乙醇和5-氟尿嘧啶為原料，微波輔助低溫加熱，一鍋法制備替加氟的新工藝。本發(fā)明一種制備替加氟的方法，按照下述步驟進(jìn)行
(1)稱取摩爾比為1 :1至1 :10的2，3-二氫呋喃和乙醇加入到燒瓶中，向其中加入溶劑四氫呋喃(THF)，其中四氫呋喃與2，3- 二氫呋喃的質(zhì)量與體積比計(jì)為0. 7 3-1至5 :10， 然后再稱取占原料總質(zhì)量為5-20%的CuCl2，微波輻照250W，25°C下反應(yīng)0.乩。
(2)冷卻至常溫，再加入與2，3- 二氫呋喃摩爾比為3 :10的5-氟尿嘧啶(5-Fu)，微波輻照200-600W，其中優(yōu)選最佳功率400W，反應(yīng)溫度60_130°C，其中優(yōu)選最佳溫度100°C，下反應(yīng)0. ；蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物；用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品。本發(fā)明中無水氯化銅作催化劑能夠克服了文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)中使用的對甲苯磺酸的缺點(diǎn)， 不會引起2，3-二氫呋喃和醇自身的副反應(yīng)。其次，由于無水氯化銅為中性，所以所生成的 2-烷氧基四氫呋喃不會分解。除此之外，此反應(yīng)在常溫下快速進(jìn)行，省時(shí)節(jié)能。所以，無水氯化銅為此反應(yīng)的較優(yōu)良的催化劑。該工藝不使用毒性溶劑氯仿，沒有用高沸點(diǎn)溶劑，一步法生產(chǎn)成本較低微波輻照輔助合成能夠加快反應(yīng)速率，提高能源利用效率，并且廣泛應(yīng)用于有機(jī)取代反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)中2-烷氧基四氫呋喃與5-Fu反應(yīng)制備替加氟恰好是一個(gè)典型的親核取代反應(yīng)。為了解決原實(shí)驗(yàn)方法高耗能的問題，本實(shí)驗(yàn)嘗試使用微波作為熱源進(jìn)行替加氟的合成。微波輻照輔助合成結(jié)果示于表1。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，反應(yīng)溫度降低了 60°C， 反應(yīng)時(shí)間僅為原來的六分之一，卻得到了比常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法高近一倍的產(chǎn)率。另外，與傳統(tǒng)的熱傳導(dǎo)加熱方式相比，這種技術(shù)還具有以下優(yōu)點(diǎn)(a)加熱的及時(shí)性；(b)微波能量利用率高；(c)加熱均勻。由此可見，微波輻照是制備替加氟比較理想的加熱方式。將微波輔助合成技術(shù)應(yīng)用到替加氟的合成中來，明顯地改善了原工藝高耗能的問題。
具體實(shí)施例方式試劑和原料
所用試劑均為分析純，購自上海醫(yī)藥公司，未經(jīng)進(jìn)一步處理。2，3- 二氫呋喃為AR級購自百靈威公司，無水氯化銅將含有兩個(gè)結(jié)晶水的氯化銅在120°C燒池后冷卻使用。 2、替加氟合成方法實(shí)施例1 (最佳反應(yīng)條件舉例)
稱取3. 5 g (50 mmol)2，3-二氫呋喃，1.9 g (50 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入15 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取10. 0 mg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng) 0. 6h。冷卻至常溫，加入1.95 g (15 mmol)5-氟尿嘧啶(5-Fu)，微波輻照400W 100°C下反應(yīng)0.幾。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品1. 8349 g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為75%。實(shí)施例2
稱取3. 5 g (50 mmol)2，3-二氫呋喃，3. 8 g (100 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入15 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取5mg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng)0.6h。 冷卻至常溫，加入1.95 g (15 mmol)5-氟尿嘧啶(5-Fu)，微波輻照400W，反應(yīng)溫度60°C下反應(yīng)池。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品0. 46 g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為15%。實(shí)施例3
稱取3. 5 g (50 mmol)2，3-二氫呋喃，1.9 g (50 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入15 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取20mg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng)0.6h。 冷卻至常溫，加入1.95 g (15讓01)5-氟尿嘧啶(5呼11)，微波輻照2001，反應(yīng)溫度1301 下反應(yīng)lh。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品1.81g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為61%。實(shí)施例4
稱取3.5 g (50 mmol )2，3-二氫呋喃，19 g (500 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入20 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取IOmg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng)0.6h。 冷卻至常溫，加入1.95 g (15讓01)5-氟尿嘧啶(5呼11)，微波輻照2001，反應(yīng)溫度1101 下反應(yīng)lh。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品U6g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為43%。實(shí)施例5
稱取3. 5 g (50 mmol)2，3-二氫呋喃，9. 5 g (250 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入30 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取IOmg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng)0.6h。 冷卻至常溫，加入1.95 g (15讓01)5-氟尿嘧啶(5呼11)，微波輻照6001，反應(yīng)溫度1001 下反應(yīng)lh。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品1. 15g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為38%。實(shí)施例6
稱取3. 5 g (50 mmol)2，3-二氫呋喃，1.9 g (50 mmol)乙醇加入到單口燒瓶中。向其中加入25 ml四氫呋喃(THF)。然后再稱取15mg CuCl2，微波輻照250W 25°C下反應(yīng)0.6h。 冷卻至常溫，加入1.95 g (15讓01)5-氟尿嘧啶(5呼11)，微波輻照5001，反應(yīng)溫度1101 下反應(yīng)lh。蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物。用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品2. 10g。熔點(diǎn)160-165°C。產(chǎn)率為70%。表1不同加熱方式對替加氟產(chǎn)率的影響
加熱方式5-Fu / 應(yīng)S 度 I CmmoDSJSlt 聞 h產(chǎn)率 <%)mmBL95| CIS) 155- ΟSfl42.3徹《In熱t(yī)J5g (15) 100077權(quán)利要求
1. 一種制備替加氟的方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1)稱取摩爾比為1:1至 1 10的2，3-二氫呋喃和乙醇加入到燒瓶中，向其中加入溶劑四氫呋喃，其中四氫呋喃與 2，3- 二氫呋喃的質(zhì)量與體積比計(jì)為0. 7 3-1至5 10，然后再稱取占原料總質(zhì)量為5-20% 的CuCl2，微波輻照250W，25°C下反應(yīng)0. 6h ； (2)冷卻至常溫，再加入與2，3- 二氫呋喃摩爾比為3 :10的5-氟尿嘧啶(5-Fu)，微波輻照200-600W，其中優(yōu)選最佳功率400W，反應(yīng)溫度 60-130°C，其中優(yōu)選最佳溫度100°C，下反應(yīng)0. 7h ；蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物；用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明一種制備替加氟的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。按照下述步驟進(jìn)行(1)稱取2,3-二氫呋喃和乙醇加入到燒瓶中，向其中加入溶劑四氫呋喃，然后再稱取占原料總質(zhì)量為5-20%的CuCl2，微波輻照250W，25℃下反應(yīng)0.6h。(2)冷卻至常溫，再加入與2,3-二氫呋喃摩爾比為310的5-氟尿嘧啶，微波輻照200-600W，反應(yīng)溫度60-130℃，下反應(yīng)0.7h；蒸餾出低沸點(diǎn)溶劑后得到油狀物；用乙醚淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)品。該工藝不使用毒性溶劑氯仿，沒有用高沸點(diǎn)溶劑，一步法生產(chǎn)成本較低微波輻照輔助合成能夠加快反應(yīng)速率，并且廣泛應(yīng)用于有機(jī)取代反應(yīng)。
文檔編號C07D405/04GK102285972SQ201110225429
公開日2011年12月21日 申請日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月8日
發(fā)明者葉亞, 陳秋云 申請人:江蘇大學(xué)