專利名稱：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異*唑-3-甲酸乙基酰胺的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5- ，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式和多晶型物，涉及此類新的鹽形式的水合物和多晶型物，以及涉及包含此類鹽形式的新的制劑。
背景技術(shù)：
分子伴侶的Hsp90家族包含四個(gè)已知的成員在細(xì)胞溶膠中的Hsp90a和 Hsp90i3、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的grp94以及在線粒體中的trap-1。Hsp90是要求變性或“未折疊”的蛋白的ATP依賴性重折疊和涉及細(xì)胞對細(xì)胞外因素的生長響應(yīng)的多種關(guān)鍵蛋白的構(gòu)象成熟的一類豐富的細(xì)胞分子伴侶。這些蛋白(稱為客戶蛋白(client protein))包括類固醇受體和多種蛋白激酶。Hsp90對于真核細(xì)胞存活非常重要并且在很多腫瘤中過表達(dá)。癌細(xì)胞似乎對于Hsp90ATP酶的活性的短暫抑制敏感，這表明Hsp90抑制劑可以具有作為新的抗癌藥物的潛力。每個(gè)Hsp90家族成員在其N末端區(qū)域具有保守的ATP結(jié)合位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)在其它ATP結(jié)合蛋白中很少發(fā)現(xiàn)。Hsp90的弱ATP酶活性被其與多種共分子伴侶蛋白的相互作用刺激。數(shù)種天然的化合物例如格爾德霉素或根赤殼素在Hsp90的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制其ATP酶活性。在細(xì)胞體系和體內(nèi)，這些基于與Hsp90結(jié)合的藥物防止了客戶蛋白的折疊，然后其在蛋白酶體中降解。17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素(17-AAG) (格爾德霉素衍生物)在I期臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)。17-AAG最初的臨床經(jīng)驗(yàn)提供了初步的證據(jù)證明在預(yù)臨床體系中與活性相關(guān)的藥物濃度可以在人類中獲得，具有可耐受的毒性，并且提供了在至少某些替代和腫瘤區(qū)室中靶向調(diào)節(jié)的早期證據(jù)。17-AAG的劑量限制毒性是肝毒性。17-AAG的溶解度差使得其很難配制/施用并且其合成困難(其通常通過發(fā)酵獲得)。 因此需要具有更好的理化性質(zhì)并且可能具有更高的特異性(17-AAG抑制所有這四種Hsp90 種內(nèi)同源基因)的替代化合物。W02004/072051公開了此類替代化合物，更特別的是一系列異巧悉唑衍生物，其對于熱休克蛋白具有抑制性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
5-(2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異嘴唑-3-甲酸乙基酰胺是Hsp90抑制劑，其在WO 2004/072051 (實(shí)施例78)中描述。化合物可以例如如該公布中公開的制備。5-(2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺是水溶性差的化合物，其在水中顯示出溶解度小于0. lmg/mL。在0. IN HCl中游離堿的溶解度為約1_2. 5mg/mL。另外，游離堿略微吸濕，其在80%相對濕度(r.h.)、25°C下顯示出最大吸收為1.8%的水。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)的5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式包括鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、半富馬酸鹽和甲磺酸鹽。發(fā)現(xiàn)這些鹽和游離堿可以結(jié)晶，使得這些形式特別適合用于藥物開發(fā)。發(fā)現(xiàn)5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異^惡’ 唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧幕唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽都不具有吸濕性。另外，發(fā)現(xiàn)5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽與游離堿以及其它鹽在溶解度方面比較具有優(yōu)越性。除了顯示出高水溶解度的優(yōu)點(diǎn)外，甲磺酸鹽還適合以明確的酸堿比例可重復(fù)制備。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得甲磺酸鹽特別適合在用于口服以及用于靜脈內(nèi)制劑的液體制劑中應(yīng)用。與游離堿相比，所有的5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺鹽均顯示出更高的溶解度。鹽酸鹽在水中的溶解度為2. 5-5mg/mL，在pH 5時(shí)，溶解度為約1_2. 5mg/mL并且在 0. IN HCl中溶解度小于lmg/mL。酒石酸鹽在水中的溶解度大于ang/mL。磷酸鹽在水中的溶解度為約0. 5-1. Omg/mL。半富馬酸鹽在水中的溶解度為約0. 1-0. 25mg/mL。甲磺酸鹽在pH 5時(shí)的溶解度為約1-2. 5mg/mL并且在0. IN HCl中的溶解度為 10-20mg/mL。發(fā)現(xiàn)在pH 4的水中的溶解度為33. 5mg/mL。除了上述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-(2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉_4_基甲基-苯基)-異巧 1唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽可以以水合物的形式獲得。修飾A是5- ， 4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡、唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的無水形式并且形式Ha和Hb是5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_異P惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合物形式。作為本發(fā)明的另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以獲得5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的游離堿和甲磺酸鹽的不同的結(jié)晶形式。最后，發(fā)現(xiàn)結(jié)晶形式5- ，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧i唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽在混懸液中的平衡不隨應(yīng)用條件的范圍而改變。對于為開發(fā)為藥物而設(shè)計(jì)的固體形式，多晶現(xiàn)象的缺少是有益的性質(zhì)。因此，第一方面，本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)_異巧t唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽，更特別的是涉及5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異^惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)_異巧I、唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5-(2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異，悉唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽和5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽。第二方面，本發(fā)明涉及5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異*惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的結(jié)晶形式和水合物。第三方面，本發(fā)明涉及5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿的新的結(jié)晶形式。另外，本發(fā)明涉及5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異*惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異^悉唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_異唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽和5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途。上下文中所用的通用術(shù)語優(yōu)選在本公開的上下文內(nèi)具有以下含義，除非另外說明。本文所用的表達(dá)“Hsp90介導(dǎo)的障礙”表示障礙，例如腫瘤疾病，其由于Hsp90的過表達(dá)、活化或失調(diào)產(chǎn)生，或者其中此類過表達(dá)、活化或失調(diào)起到重要的作用。本文所用的表達(dá)“無任何其它鹽”指的是任何衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的鹽(例如氯化鈉，作為等滲劑)和任何緩沖鹽都不存在。觀察到在其存在下，其它鹽晶體遲早形成，這使得5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異，悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液不穩(wěn)定并且其對于用于靜脈內(nèi)施用而設(shè)計(jì)的制劑具有特別的不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。本文所用的表達(dá)“化學(xué)穩(wěn)定”指的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺不進(jìn)行任何化學(xué)反應(yīng)，例如溶劑解(特別是非水解)、重排或氧化。


附圖簡述圖1-13是5- (2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺的游離堿、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和半富馬酸鹽的結(jié)晶形式的X-射線衍射圖譜。在X-射線圖譜中，折射角2 θ在橫軸(χ-軸)上繪出并且相對線強(qiáng)度(背景校正峰強(qiáng)度)在縱軸(y_軸)上繪出。X-射線粉末衍射圖譜用Cu Ka輻射源(Ka 1輻射，波長λ = 1. 54060埃)測量。圖1是5- O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異 T悉唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式I的X-射線衍射圖譜。圖2是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異？惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式II的X-射線衍射圖譜。圖3是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式III的X-射線衍射圖譜。圖4是5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異曰惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式IV的X-射線衍射圖譜。 圖5是5- O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式V的X-射線衍射圖譜。圖6是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 〒惡唑-3-甲酸乙基酰胺游離堿、形式VII的X-射線衍射圖譜。圖7是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉4_基甲基-苯基)-異P惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式I的X-射線衍射圖譜。圖8是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合物形式Ha的X-射線衍射圖譜。圖9是5- (2，4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的水合物形式Hb的X-射線衍射圖譜。圖10是5- (2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 P惡唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽的X-射線衍射圖譜。圖11是5- O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4~嗎啉_4_基甲基-苯基)-異巧惡唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽的X-射線衍射圖譜。圖12是5- (2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異 ρ惡唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽的X-射線衍射圖譜。圖13是5- (2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異巧t唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽的X-射線衍射圖譜。
具體實(shí)施例方式在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧 1唑-3-甲酸乙基酰胺的甲磺酸鹽的形式I顯示圖7中所示的 X-射線衍射圖譜。 還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)_異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式I，其顯示圖7中所示類型的X-射線衍射圖譜，顯著的峰強(qiáng)度的2Θ角值為16. 7、19.4和22.7 士 0.2度。在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、水合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下2 θ角值8.0、11.9、13.9、14.2、 16. 7,18. 5,19. 4,22. 7,23. 3士0. 2 度。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異T^l唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式Ha顯示圖8中所示的 X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異口惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式Ηα，其顯示圖8中所示類型的X-射線衍射圖譜，顯著的峰強(qiáng)度的2 θ角值為18. 1和20. 5士0.2度。在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、水合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下2 θ角值11.0、11.6、14. 1,18. 1,20. 1、 20. 5,21. 1,21. 7,21. 9,25. 8士0. 2 度。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4~嗎啉-4-基甲基-苯基)-異口惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式Hb顯示圖9中所示的 X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異，悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的形式Ηβ，其顯示圖9中所示類型的X-射線衍射圖譜，顯著的峰強(qiáng)度的2Θ角值為25. 4 士 0.2度。在無任何另外的物質(zhì)(其它晶體形式、 水合物、賦形劑)的樣品中，可能觀察到以下2 θ角值6. 2、10. 1,12. 6、14. 5、18. 0,18. 5、 19. 0,20. 4,20. 9,21. 8,22. 2,25. 4士0. 2 度。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽顯示圖10中所示的X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)_異Tl唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽，其顯示圖10中所示類型的χ-射線衍射圖譜。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧i唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽顯示圖11中所示的X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)_異τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽，其顯示圖11中所示類型的X-射線衍射圖譜。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽顯示圖12中所示的X-射線衍射圖譜。 還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)_異P惡唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽，其顯示圖12中所示類型的X-射線衍射圖譜。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本純的5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異^惡唑-3-甲酸乙基酰胺富馬酸鹽顯示圖13中所示的X-射線衍射圖譜。還高度優(yōu)選的是5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)_異巧惡唑-3-甲酸乙基酰胺富馬酸鹽，其顯示圖13中所示類型的X-射線衍射圖譜。術(shù)語“基本純”在本發(fā)明的上下文中被理解為特別表示5- ，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺的酸加成鹽的晶體重量的至少90%、優(yōu)選至少95%并且最優(yōu)選至少99%以本發(fā)明的晶體形式存在。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了包含5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4_嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的新的制劑。更特別的是，本發(fā)明提供了包含5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異
唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的、無任何其它鹽的水溶液。優(yōu)選的是，水溶液的pH為3. 2至 5. 2。優(yōu)選的是，制劑包含約4. 8至5. 2mg/mL 5-(2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液、更優(yōu)選5. Omg/mL 5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的溶液。此類溶液的pH為約4. 2，并且因此處于甲磺酸鹽的穩(wěn)定最大值。該令人驚奇的發(fā)現(xiàn)使得該溶液特別適合藥物應(yīng)用。特別的是，其允許應(yīng)用無任何其它賦形劑的溶液，所述的賦形劑例如緩沖劑，用于穩(wěn)定藥物。另外，鑒于其高穩(wěn)定性， 包含約4. 8至5. 2mg/mL 5- (2,4- 二羥基_5_異丙基-苯基)~4~ (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_異5 唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽溶液的溶液可以進(jìn)行高壓滅菌(例如，通過在約 2bar的壓力下加熱至約120°C達(dá)20至40分鐘、例如30分鐘)，不引起任何顏色變化或降解產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含5-(2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)_異巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的等滲溶液和5% w/w葡萄糖或甘露醇。后一個(gè)實(shí)施方案具有進(jìn)一步的優(yōu)勢，該晶體形成可以甚至在更長的貯存期、例如數(shù)月后避免。另外，甲磺酸鹽在該制劑中是化學(xué)穩(wěn)定的。另外，在5%葡萄糖溶液的高壓滅菌過程中，此類溶液的PH防止了 Maillard反應(yīng)，該反應(yīng)將引起在中性pH處脫色。鑒于以上列出的令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了 包含5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4~嗎啉_4_基甲基-苯基)-異■^悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的制劑，該制劑優(yōu)選是包含5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)_異巧 1唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、無任何其它鹽的水溶液，優(yōu)選的pH為3. 2至5. 2 ； 特別是包含5-O，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異巧 1唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽和5% w/w葡萄糖或甘露醇的等滲水溶液的制劑；
·并且特別是包含5- (2，4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)_異τ惡唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽、濃度為約4. 8至5. 2mg/mL的水性制劑。上文所述的水溶液特別用于5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)_異5悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽的靜脈內(nèi)施用。另外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)_4_ (4-嗎啉_4_基甲基-苯基)-異，悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽作為固體和在溶液中是光敏感。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了琥珀玻璃容器，該容器中填充上文所述的藥物或水性制劑。另外，本發(fā)明提供了用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括給需要的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熁钚粤康?- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異τ悉唑-3-甲酸乙基酰胺甲磺酸鹽或5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異5 唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽。實(shí)施例以下實(shí)施例說明本發(fā)明。溫度以攝氏度CC )測量。除非另外說明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
縮略語
EtOAc乙酸乙醋
r.h. 相對濕度
RT 室溫
TBME叔丁基甲基醚實(shí)施例1 5~ (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)~4~ (4_嗎啉_4_基甲基-苯基)-異惡唑-3-甲酸乙基酰胺鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺鹽酸鹽、5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- -嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺酒石酸鹽、5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺磷酸鹽或5- ，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異，t唑-3-甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途。
2.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異■^唑_3_甲酸乙基酰胺鹽酸鹽。
3.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺酒石酸鹽。
4.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺磷酸鹽。
5.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽。
6.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺鹽酸鹽的結(jié)晶形式。
7.權(quán)利要求6的結(jié)晶形式，其顯示圖10中所示類型的X-射線衍射圖譜，其中每個(gè)峰的相對峰強(qiáng)度不偏離大于圖10所示的圖譜中的相對峰強(qiáng)度的10%。
8.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧 1唑_3_甲酸乙基酰胺酒石酸鹽的結(jié)晶形式。
9.權(quán)利要求8的結(jié)晶形式，其顯示圖11中所示類型的X-射線衍射圖譜，其中每個(gè)峰的相對峰強(qiáng)度不偏離大于圖11所示的圖譜中的相對峰強(qiáng)度的10%。
10.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4" (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異巧惡唑_3_甲酸乙基酰胺磷酸鹽的結(jié)晶形式。
11.權(quán)利要求10的結(jié)晶形式，其顯示圖12中所示類型的X-射線衍射圖譜，其中每個(gè)峰的相對峰強(qiáng)度不偏離大于圖12所示的圖譜中的相對峰強(qiáng)度的10%。
12.5- (2,4- 二羥基-5-異丙基-苯基)-4- (4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異碌唑_3_甲酸乙基酰胺半富馬酸鹽的結(jié)晶形式。
13.權(quán)利要求12的結(jié)晶形式，其顯示圖13中所示類型的X-射線衍射圖譜，其中每個(gè)峰的相對峰強(qiáng)度不偏離大于圖13所示的圖譜中的相對峰強(qiáng)度的10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的酸加成鹽、水合物和多晶型物以及包含這些形式的制劑，涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的新的鹽形式，特別是其甲磺酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和半富馬酸鹽；本發(fā)明還涉及此類鹽的結(jié)晶形式；涉及5-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-異唑-3-甲酸乙基酰胺的多晶型物；涉及以上提及的新的鹽形式的水合物和多晶型物；涉及以上提及的新的鹽形式在制備用于治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途；涉及應(yīng)用新的鹽形式治療Hsp90介導(dǎo)的障礙的方法；涉及包含此類鹽形式的制劑，特別是適合靜脈內(nèi)施用的水溶液；以及涉及填充有此類制劑的琥珀玻璃容器。
文檔編號C07D261/18GK102302500SQ20111022672
公開日2012年1月4日 申請日期2008年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月1日
發(fā)明者B·W·迪莫克, C·克雷爾, H·彼得森, M·J·德萊斯代爾, M·馬茲, W·鄭 申請人:弗納里斯研發(fā)有限公司, 諾瓦提斯公司