專利名稱：一種β，β-二芳基烯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種β，β - 二芳基烯的合成方法。
背景技術(shù)：
β, 二芳基化的烯烴化合物是某些藥物合成中的重要中間體。如具有 α -糖苷酶抑制活性的肉桂酰胺內(nèi)化合物(Synthesis and α -Glucosidase Inhibitory Activity of Cinnamic Amides. Chin. J. Org. Chem. 2007, 27, 5 (in Chinese)),其合成所涉及的一個(gè)重要中間體即是β，二芳基丙酸酯。另外，在其他的一些藥物合成中((a) Diphenylpropionic acids as new AT(1)selective angiotensin II antagonists. J. Med. Chem. 1996，39，2197. (b) Eur. Pat. EP 612, 741, 1994. Chem. Abstr. 1995, 122, 314547p. (c)US Pat. US 4，342，781，1982. Chem. Abstr. 1982，97，215790w.)，均涉及這類 β，β - 二芳基烯中間體。這類化合物可以通過常規(guī)的Witting反應(yīng)合成，但該法步驟繁多， 且可合成的化合物種類十分有限。近年來，隨著Heck反應(yīng)的研究和發(fā)展，利用Heck反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)烯基化合物的二芳基化可以克服這些缺點(diǎn)，然而通過Heck偶聯(lián)一鍋法合成此類二芳基化的烯類化合物仍然是個(gè)挑戰(zhàn)。由于增加雙鍵的取代基，將會(huì)大大減弱烯烴進(jìn)一步芳基化的反應(yīng)性能，因此經(jīng)典的分子間的Heck反應(yīng)主要局限于對(duì)末端烯烴的單芳基化(The heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis. Chem. Rev. . 2000,100,3009-3066.), 通過β，二芳基化合成多芳基取代的烯類化合物目前報(bào)道的還不多(Brase，S. ；de Meijere, A. In Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis ； Negishi, Ε. I. de Meijere, A. , Eds. ；Wiley :New York, 2002 ；pp 1179-1208·)。Heck 在早期的工作中，用丙烯酸甲酯和過量的碘苯，以醋酸鈀和P(o_tol)3為催化劑，在乙腈中回流 21 小時(shí)獲得 78% 的 3，3-二苯基丙烯酸甲酯(Palladium-Catalyzed Vinylic Hydrogen Substitution Reactions with Aryl,Benzyl,and Styryl Hal ides. J. Org. Chem. 1978,43, 四52.)。而最近報(bào)道的β，二芳基化合成多芳基取代的烯類化合物的方法都需要在具有昂貴的膦配體或卡賓配體的存在下進(jìn)行，且需要在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下才能完成，而且很多情況下對(duì)水較為敏感。((a)Controlled mono and double Heck reactions in water catalyzed by an oxime-derived palladacycle. Tetrahedron Lett. 2004,45, 1833. (b)Mono-and beta beta-double-heck reactions of alpha, beta-unsaturated carbonyl compounds in aqueous media. J. Org. Chem. 2005, 70, 2005. (c)Heck reaction catalysed by palladium supported with an electron-rich benzimidazolylidene generated in situ :remarkable ligand electronic effects and controllable mono-and di-arylation. New J. Chem.，2006，30，803.)。除此之夕卜，末端烯基化合物的二芳基化反應(yīng)還需要比單芳基化反應(yīng)更高的反應(yīng)溫度，因此這類反應(yīng)大都在高沸點(diǎn)的溶劑中進(jìn)行，如DMF、離子液或需要在高壓下進(jìn)行((a)Heck reaction of beta-substituted acrylates in ionic liquids catalyzed by a Pd-benzothiazole carbene complex.
4Tetrahedron，2001，57,6071. (b)Highly efficient，recyclable Pd (II) catalysts with bisimidazole ligands for the heck reaction in ionic liquids. Org. Lett. 2003，5， 3209. (c)Heck reaction catalysed by palladium supported with an electron-rich benzimidazolylidene generated in situ :remarkable ligand electronic effects and controllable mono-and di-arylation. New J. Chem. 2006，30，803. (d)Effects of High-Pressure on the Heck Reaction-Is It Possible to Control Dehydropalladation of Alkylpalladium Intermediates Having Beta-Hydrogens. Tetrahedron Lett.1995， 36，(31),5547. )0這些方法的缺點(diǎn)表現(xiàn)在反應(yīng)條件仍然較為苛刻，限制了其廣泛應(yīng)用。銀鹽作為添加劑在分子內(nèi)Heck反應(yīng)中具有重要的作用，如可以促進(jìn)環(huán)化(The asymmetric Heck reaction. Tetrahedron 1997,53，U2)，7371.)、抑制烯烴的異構(gòu)化 (Palladium-Catalyzed Alpha-Arylation of Vinyl Butyl Ether with Aryl Hal ides. Tetrahedron Lett 1991，32，(14)，1753.)、提高反應(yīng)速率(Alpha-Regioselectivity in Palladium-Catalyzed Arylation of Acyclic Enol Ethers. J Org Chem 1992,57,
(5),1481.)等。而將銀鹽應(yīng)用于分子間Heck反應(yīng)體系目前研究還很少。Hallberg及其同事的早期研究中，發(fā)現(xiàn)硝酸銀可以抑制烯基硅烷與鹵代芳烴在偶聯(lián)過程中發(fā)生的脫硅基過程，并對(duì)反應(yīng)速率也有一定提高(The Effect of Added Silver-Nitrate on the Palladium-Catalyzed Arylation of AlIyltrimethyIsilanes. J Org Chem 1985, 50，(20),3896. ) 0除此之外，將與銀鹽產(chǎn)生類似作用的鉈鹽應(yīng)用于富電子乙烯基化合物的Heck反應(yīng)，可以在一定程度上提高反應(yīng)的區(qū)域選擇性(Alpha-Regioselectivity in Palladium-Catalyzed Arylation of Acyclic Enol Ethers. J. Org. Chem. 1992,57, (5), 1481.)，但強(qiáng)烈的毒性使得鉈鹽的應(yīng)用受到限制。偶聯(lián)反應(yīng)包括Heck反應(yīng)常用的溶劑為極性非質(zhì)子溶劑如乙腈(PCIlnt. Appl. 2007148135. )、N，N-二甲基甲酰胺(Palladium-catalyzed Heck reaction under thermomorphic mode. Tetrahedron Lett. 2008,49(2) :371.)、N，N-二甲基乙酰胺(Heck reaction in aqueous medium using Amberlite IRA-400(basic). Green Chem. 2002, 4 (4) :347.)、N—申■ 口比口# @ (Ethylenediamine-Functionalized Resin-Supported Pd(0)Complex :An Effective and Recyclable Catalyst for Heck Vinylation. Chinese J. Chem. 2006,24(10) :1309.)。這些溶劑促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的同時(shí)也會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染，而采用對(duì)環(huán)境較好、便宜易得的有機(jī)酸溶劑如HOAc等作為溶劑，可避免Heck偶聯(lián)反應(yīng)的這一缺陷。雖然有關(guān)Heck偶聯(lián)反應(yīng)在質(zhì)子溶劑中進(jìn)行的報(bào)道比較多，但大多是水和助溶劑一起使用，例如 N，N- 二甲基甲酰胺-水(Aqueous DMF-Potassium Carbonate as a Substitute for Thallium and Silver Additives in the Palladium-Catalyzed Conversion of Aryl Bromides to Acetyl Arenes. J. Org. Chem. 2001,66 :4340.)> 乙酉享 ~ /K (Palladium(II)chloride/EDTA-catalyzed biaryl homo-coupling of aryl halides in aqueous medium in the presence of ascorbic acid. Tetrahedron Lett. 2006,47 (43) :7625.)等混合溶劑，關(guān)于純水介質(zhì)中的Heck反應(yīng)也有研究，但一般需要加入一些特殊的添加劑，如相轉(zhuǎn)移催化劑、表面活性劑(Remarkably facile Heck and Suzuki reactions in water using a simple cationic surfactant and ligand-freepalladium catalysts. Tetrahedron Lett. 2005,46 :3557.)等，導(dǎo)致催化體系在有機(jī)合成應(yīng)用中有一定的局限性，而采用酸性更強(qiáng)的有機(jī)酸溶劑如HOAc作為該反應(yīng)的溶劑，目前尚無報(bào)道，這是因?yàn)樵谕ǔ５腍eck反應(yīng)中，堿是必不可少的，而有機(jī)酸可使得堿完全失效從而反應(yīng)難以發(fā)生。而將銀鹽應(yīng)用于分子間Heck反應(yīng)體系，且以醋酸為溶劑，可以極大地促進(jìn)末端烯基化合物的二芳基化反應(yīng)。只需催化量的醋酸鈀且不用加入任何配體，在空氣中進(jìn)行反應(yīng)， 即可高效、高收率的獲得β，二芳基烯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種β，β - 二芳基烯的合成方法，以對(duì)環(huán)境較為友好的有機(jī)酸做溶劑，在催化劑和銀鹽存在下，無需添加任何配體，通過Double-Heck —步偶聯(lián)反應(yīng)由鹵代芳烴與末端烯基化合物高效合成β，二芳基烯，制備工藝簡單，反應(yīng)效果好。一種β，β - 二芳基烯的合成方法，包括在有機(jī)酸溶劑中，在鈀催化劑和銀鹽的存在下，鹵代芳烴與末端烯基化合物經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到β，β - 二芳基烯；其中，所述的鹵代芳烴為如式(1)所示的化合物；所述的末端烯基化合物為如式 ⑵所示的化合物；所述的β，β-二芳基烯為如式⑶所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種β，二芳基烯的合成方法，包括在有機(jī)酸溶劑中，在鈀催化劑和銀鹽的存在下，鹵代芳烴與末端烯基化合物經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到β，β - 二芳基烯；其中，所述的鹵代芳烴為如式(1)所示的化合物；所述的末端烯基化合物為如式(2)所示的化合物；所述的β，β - 二芳基烯為如式C3)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鹵代芳烴為如式(4)所示的化合物；所述的末端烯基化合物為如式( 或式(6)所示的化合物；所述的β，二芳基烯為如式(J)或式⑶所示的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的鹵代芳烴的基團(tuán)X為-I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)酸溶劑為通式R-COOH的化合物或R-COOH的水溶液，其中R為-H、C1 C4的烷基或-CF3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)酸溶劑為醋酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的鈀催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、 Pd2(dba)3、硝酸鈀、氧化鈀、氫氧化鈀、硫酸鈀、二(乙酰丙酮)鈀、雙(乙腈)氯化鈀中的一種或多種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的銀鹽為醋酸銀、碳酸銀、氧化銀、三氟乙酸銀、磷酸銀、三氟甲磺酸銀中的一種或多種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的銀鹽為醋酸銀、碳酸銀或氧化銀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于以每毫摩爾末端烯基化合物用量計(jì)，所述的有機(jī)酸溶劑的用量為1 5mL，鹵代芳烴的添加量為2 5mmol，醋酸鈀的添加量為 0. 005 0. 05mmol，銀鹽的添加量以銀離子計(jì)為2. 0 3. Immol。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80 130°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 25 24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β，β-二芳基烯的合成方法，在有機(jī)酸溶劑中，在鈀催化劑和銀鹽的存在下，鹵代芳烴與末端烯基化合物經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到β，β-二芳基烯；其中，有機(jī)酸溶劑為醋酸，鈀催化劑為醋酸鈀，銀鹽為醋酸銀、碳酸銀或氧化銀，鹵代芳烴為碘代芳烴，偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～130℃，反應(yīng)時(shí)間為0.25～24小時(shí)。采用本方法，以對(duì)環(huán)境友好的有機(jī)酸作為溶劑，并以銀鹽為添加劑，具有催化劑用量少，無需添加其他配體，反應(yīng)條件簡單溫和，后處理簡單，產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C15/50GK102381916SQ201110241729
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者呂春欣, 許代超, 陳萬芝 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)