專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗乙肝藥物恩替卡韋中間體及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體領(lǐng)域，具體涉及了一種恩替卡韋的中間體及其合成方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)是一種能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)核苷類(lèi)化合物，由美國(guó)Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，2005年4月在美國(guó)上市，是目前市場(chǎng)需求較大的一種抗乙肝藥物。在合成方面，手性五元環(huán)中間體的構(gòu)建決定了整個(gè)合成工藝的工業(yè)化前景，為此，人們對(duì)中間體的合成展開(kāi)了研究。1993年Robert Zahler在專(zhuān)利US5206244中首次報(bào)道了以15這一類(lèi)化合物作為關(guān)鍵中間體合成恩替卡韋的方法。該方法是先經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成得到手性五元碳環(huán)結(jié)構(gòu)
(15)，再與嘌呤類(lèi)化合物結(jié)合，經(jīng)過(guò)六步反應(yīng)制得恩替卡韋，如Schemel所示。在合成方面，專(zhuān)利中報(bào)道化合物13的產(chǎn)率只有25%，嚴(yán)重制約著整個(gè)合成工藝。
權(quán)利要求
1. 一種抗乙肝藥物恩替卡韋中間體(lR，2S，3S，5R)-3-(l-苯基環(huán)硅基)-6-氧雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷-I，2-二甲醇，其特征在于結(jié)構(gòu)通式如下其中，
2. 一種如權(quán)利要求I所述化合物I的合成方法，其特征在于由如下合成步驟組成 第一步，化合物2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與格氏試劑BrMg (CH2)n+3MgBr進(jìn)行反應(yīng)得到化合物3 ;第二步，3先與三氟甲磺酸反應(yīng)，再與LiCl反應(yīng)生成化合物5 ;第三步，5與環(huán)戊二烯基堿金屬鹽在一定溫度下反應(yīng)生成化合物6;第四步，6與二氯乙烯酮進(jìn)行[2+2]反應(yīng)生成化合物7;第五步，7在堿作用下水解，再直接經(jīng)硼氫化鈉還原得化合物8 ;第六步，以乙醇作為溶劑，手性氨(IR，2R)_ (-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-I，3-丙二醇作為拆分劑，對(duì)化合物8進(jìn)行拆分得(IR，5S)-2-羥甲基-5-(I-苯基環(huán)硅基)環(huán)戊-2-烯-I-羧酸，(IR，2R)_ (-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇(I I)鹽(9);第七步，9在硫酸催化下與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得化合物10 ;第八步，10經(jīng)過(guò)Sharpless不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化,得化合物11 ;第九步，11經(jīng)過(guò)還原劑還原生成化合物I。
3.權(quán)利要求2所述化合物5還可以通過(guò)化合物4與格氏試劑BrMg (CH2) n+3MgBr反應(yīng)得到。
4.如權(quán)利要求2，3所述的合成方法，其特征在于與格氏試劑反應(yīng)所用溶劑可以是無(wú)水四氫呋喃、無(wú)水甲基四氫呋喃、無(wú)水乙醚、無(wú)水甲基叔丁基醚等醚類(lèi)溶劑及其與甲苯、苯、石油醚的混合溶劑。
5.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于第三步中使用的環(huán)戊二烯基堿金屬鹽可以是環(huán)戊二烯基鈉和環(huán)戊二烯基鋰，反應(yīng)溫度控制在-100°C o°c。
6.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于第四步中的二氯乙烯酮是由二氯乙酰氯和有機(jī)堿反應(yīng)脫去一分子HCl而得到，該有機(jī)堿為(CmH2m+1) 3N，其中，m = 2，3，4，5，6，7，8。
7.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于第五步中使用的堿可以是NaOH，Κ0Η,LiOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, Li2CO3 和(CniH2lrt)具其中，m = 2，3，4，5，6，7，8。
8.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于第九步使用的還原劑可以是硼氫化鈉，氫化鋁鋰，硼氫化鋰，二異丁基氫化鋁。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體領(lǐng)域，提供一種用于合成恩替卡韋的五元環(huán)手性中間體(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基環(huán)硅基)-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇及其合成方法，用1-苯基-1-氯環(huán)硅烷與環(huán)戊二烯的堿金屬鹽反應(yīng)，向分子中引入環(huán)硅烷作為構(gòu)型保護(hù)基，再經(jīng)過(guò)化學(xué)拆分的方法得到手性五元碳環(huán)。環(huán)硅烷的引入，增加了分子的剛性，使得固體產(chǎn)品更容易結(jié)晶提純，反應(yīng)操作更加簡(jiǎn)單，原料便宜易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F7/08GK102952156SQ20111024926
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者朱紅軍, 許毅, 何廣科, 宋廣亮, 姜鵬, 任冬寅, 孫艷雪, 吳春輝 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)