專利名稱：4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-甲基-N-[3- (4-甲基-咪唑-1-基)_5_三氟甲基-苯基]_3_ (4_吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形或多晶形，以及制備它們的方法、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療的方法。相關(guān)
背景技術(shù)：
多晶形現(xiàn)象表示物質(zhì)存在多于一種晶體結(jié)構(gòu)?；瘜W物質(zhì)以一種以上結(jié)晶變型結(jié)晶的能力對藥物的貯存期、溶解度、制劑性質(zhì)和加工性質(zhì)有深遠影響。此外，藥物的作用可受到藥物分子的多晶形現(xiàn)象影響。不同的多晶形在體內(nèi)會有不同的吸收速率，導致較所需而言更低或更高的生物學活性。在極端情況下，非所需多晶形甚至會顯示毒性。制備期間產(chǎn)生未知多晶形會有巨大的影響。因此，了解和控制多晶形現(xiàn)象對于新藥上市具有決定性的益處。首先也是最重要的是，對藥物產(chǎn)品預(yù)測任何可能的多晶形可用于減少在藥物制備或貯藏期間被其它多晶形污染的可能性。在某些情況下，不能控制污染會有危及生命的后果。在制備期間結(jié)晶一種不需要的多晶形意味著數(shù)周甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工期，期間科學家發(fā)現(xiàn)和改正新晶形的原因或者進行另一輪試驗以獲得對新晶形的批準。其次，在某些情況下，對可能的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的了解使得研究者能將化合物所需性質(zhì)最優(yōu)化，如溶解度、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)和貯存期。在新藥開發(fā)的早期了解這些因素意味著制備的藥物更有效、更穩(wěn)定或更便宜。下式化合物4-甲基-N-[3- (4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]_3_ (4_吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
權(quán)利要求
1.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺游離堿的基本上純的晶形A，其中所述基本上純的晶形的特征在于x-射線粉末衍射圖具有至少一個選自約為以下的最大值9. 2°、13.1°、13.9°、 16.7° ,17. 9° ,18. 4° ,19. 8° ,24. 1° 和 25. 8° (2 θ 角度)。
2.權(quán)利要求1的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于x-射線粉末衍射圖如

圖1所示。
3.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺游離堿的基本上純的晶形B，其中所述基本上純的晶形的特征在于x-射線粉末衍射圖具有至少一個選自約為以下的最大值4.3°、6.8°、7.2°、 13.5° ,14. 5° ,17. 4° ,19.6° 和 26. 7° (2 θ 角度)。
4.權(quán)利要求3的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于χ-射線粉末衍射圖如圖1所示。
5.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺硫酸鹽的基本上純的晶形A。
6.權(quán)利要求5的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于X-射線粉末衍射圖具有至少一個選自約為以下的最大值6.3°、7.7°、9.5°、10.7°、17.9°和 18.9° O θ 角度)。
7.權(quán)利要求5的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于χ-射線粉末衍射圖如圖％所示。
8.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶_3_基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺硫酸鹽的基本上純的晶形B。
9.權(quán)利要求8的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于X-射線粉末衍射圖具有至少一個選自約為以下的最大值7.3°、17.7°、19.0°、20.2°和 20.8° O θ 角度)。
10.權(quán)利要求8的基本上純的晶形，其中所述基本上純的晶形的特征在于χ-射線粉末衍射圖如圖％所示。
11.藥物組合物，其包含(a)治療有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)_5_三氟甲基-苯基]-3- (4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游離堿或其鹽的基本上純的晶形；和(b)至少一種藥學可接受的載體、稀釋劑、介質(zhì)或賦形劑。
12.治療響應(yīng)于蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，其包括向需要該治療的治療對象施用治療有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_苯甲酰胺游離堿或其鹽的基本上純的晶形的步驟。
全文摘要
通過各種方法制備4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游離堿及其鹽的晶形。
文檔編號C07D401/14GK102358736SQ201110258389
公開日2012年2月22日 申請日期2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者J·布羅齊奧, P·A·薩頓, P·H·卡比恩斯基, P·W·曼雷, R·吳, S·莫尼耶, W-C·謝 申請人:諾瓦提斯公司