專利名稱：一種美羅培南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種美羅培南的制備方法，尤其涉及一種堿性季銨鹽均相催化多組分一鍋法反應(yīng)技術(shù)制備美羅培南的方法。
背景技術(shù)：
美羅培南，英文名Meropenem，化學(xué)名3_[[5_[(二甲氨基)羧基]_3_吡咯烷基] 硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。美羅培南或譯美洛培南，是一種有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎。它是一種β內(nèi)酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯類。美羅培南是由日本的住友制藥所發(fā)展，并由阿斯利康以“Merrem ”及 “Meronem ”的商標(biāo)在日本以外的地方發(fā)行。與亞安培南不同，美羅培南對(duì)腎臟內(nèi)的脫氫酶較穩(wěn)定，能在不使用西司他丁的情況下用藥。它會(huì)滲透入腦脊液。美羅培南，相比起亞安培南亦能減低引致癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。隨著硫霉素的問(wèn)世和青霉素、頭孢菌素耐藥菌的出現(xiàn)，碳青霉烯類抗生素已成為當(dāng)前治療多重耐藥菌感染的一類有效藥物。碳青霉烯類抗生素在控制耐藥菌和產(chǎn)酶菌感染及免疫缺陷者感染方面發(fā)揮了極其重要的作用。特別是l-β甲基碳青霉烯類抗生素具有抗菌譜廣和抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的運(yùn)用。因此，對(duì)該類藥物的傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改進(jìn)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和重要的社會(huì)效益。近年來(lái)隨著環(huán)境保護(hù)壓力的增大和全社會(huì)對(duì)可持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的廣泛認(rèn)同，綠色化學(xué)越來(lái)越受到各國(guó)政府、學(xué)術(shù)界和企業(yè)的重視。用固體酸堿代替液體酸堿催化有機(jī)反應(yīng)可以減少污染，增加催化劑的活性和選擇性，同時(shí)通過(guò)回收再生可重復(fù)使用，固體酸堿催化已成為綠色化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。離子液體作為一種新型的綠色替代溶劑已經(jīng)引起人們的重視，已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于有機(jī)合成工業(yè)。離子液體是完全由離子組成的液體化合物，是低溫小于100 ？ C下呈液態(tài)的鹽也稱為低溫熔融鹽，一般由有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)陰離子所組成。研究較多的離子液體通常是由雙烷基咪唑或烷基吡啶季銨陽(yáng)離子與四氟硼酸、六氟磷酸及氯鋁酸等酸根負(fù)離子組成。離子液體與有機(jī)溶劑相比具有不揮發(fā)、不易燃易爆、不易氧化，具有較高的熱穩(wěn)定性，對(duì)有機(jī)物和無(wú)機(jī)物具有良好的溶解性，使反應(yīng)可以在均相進(jìn)行， 反應(yīng)完成后產(chǎn)物易分離，離子液體可循環(huán)使用。同時(shí)，離子液體又可以改變反應(yīng)的機(jī)理，導(dǎo)致新的催化活性，提高轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的選擇性。多組分一鍋法反應(yīng)技術(shù)可以在同一條件下實(shí)現(xiàn)目標(biāo)物的合成，與傳統(tǒng)的分步合成相比有著很大的優(yōu)越性，它可以極大的減少反應(yīng)步驟，省去很多復(fù)雜繁瑣的分離過(guò)程。因此，研究藥物的綠色合成技術(shù)應(yīng)用前景廣泛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種美羅培南(Meropenem)的制備方法。該方法使用堿性季銨鹽均相催化多組分一鍋法反應(yīng)技術(shù)制備美羅培南。所述的美羅培南(Meropenem)結(jié)構(gòu)式如下OH
N(CH3)2
CO,H
起始原料(風(fēng)5R, 6S)-6- [(IR)-I-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯，結(jié)構(gòu)式如下
CO,H
起始原料OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲?；?1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷，結(jié)構(gòu)式如
下
O
堿性季銨鹽為烷基，氨烷基季銨堿，烷基為含碳數(shù)Cl 10的烷基，制備方法是根據(jù)參考文獻(xiàn)(Gokel，G. W. ； Caicia, B. J. Tetrahedron Lett. 1978,7義 1743)制備的，結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，在反應(yīng)瓶中分別加入(lR，5R，6S)-6- [(IR)-I-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯，(2R, 4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷，堿性季銨鹽，攪拌反應(yīng)，用TLCatOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC (EtOAc =Hexane =8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯萃取，分出有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物。所述的反應(yīng)中，(1R，5R，6S)_6- [ (IR) 羥基]甲基_2_ 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯與OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲?；?1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷的投料摩爾比為1:1 2，優(yōu)選為1:1.2。所述的反應(yīng)中，堿性季銨鹽的投料量為(1R，5R，6S)_6- [ (IR)羥基]甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯摩爾數(shù)的1 1 3，優(yōu)選為1:1.5。所述的反應(yīng)溫度攪拌反應(yīng)時(shí)為-10 10°C，優(yōu)選為-5 0°C;氫化反應(yīng)時(shí)為20 30°C，優(yōu)選為 25°C。進(jìn)一步，所述的具體的技術(shù)方案為，在1000毫升反應(yīng)瓶中，分別加入 (1R, 5R, 6S) -6" [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉_2_烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯，OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲?；?1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷，堿性季銨鹽，在在-10 10°C攪拌反應(yīng)，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，加入5%Pd/C催化劑，在20 30°C通入氫氣還原，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯萃取，分出有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中，使用了季胺堿催化劑，均相催化一鍋法反應(yīng)技術(shù)，簡(jiǎn)化了工藝操作，對(duì)環(huán)境無(wú)污染。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。實(shí)施例1
在1000毫升反應(yīng)瓶中，分別加入(1R，5R, 6S) -6- [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯200克(0. 336摩爾)，(2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲?；?1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷130克(0. 369摩爾)，二甲基芐基-N，N-二甲基乙基氫氧化銨100克(0. 45摩爾)，在_5°C攪拌反應(yīng)，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，加入5%Pd/C催化劑50克，在25°C通入氫氣還原，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2) 跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物65克，收率44%。1H NMR(D2O) δ 1. 13 (d, 3H, 4C_CH3)，1. 21 (d, 3H, CH3-CHOH), 1.90 (m, 1H, CH3-CH-4), 2.92 (s, 3H, -CON(CH3) 2), 2.99, (m, 4H, -CON(CH3)2 and S-CH-CH2), 3. 33 (m, 1H, N-CH-)，3.40 (m, 2H, S-CH-CH2) 3.69 (dd, 1H, -CH)，3.97 (m, 1H, CH-8)，4. 16 (m, 2H, S-CH-CH2)，4. 73 (m, 1H, CHC0N) ；MS ijn/e) 384.
實(shí)施例2
在1000毫升反應(yīng)瓶中，分別加入(1R，5R, 6S) -6- [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯200克(0. 336摩爾)，(2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷130克(0. 369摩爾)，二乙基芐基-N，N- 二甲基丁基氫氧化銨176克(0. 67摩爾)，在_5°C攪拌反應(yīng)，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，加入5%Pd/C催化劑50克，在25°C通入氫氣還原，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2) 跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物65克，收率44%。
權(quán)利要求
1. 一種美羅培南的制備方法，其特征是在反應(yīng)瓶中分別加入(lR，5R，6S)-6-[(IR)-I-羥基]-1_甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯、 (2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲?；?1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷和堿性季銨鹽，攪拌反應(yīng)，用TLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯萃取，分出有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物，(lR，5R，6S)-6-[(IR)-I-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯與 OR，4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷的投料摩爾比為1:1 2； (1R, 5R,6S)-6- [ (IR) 羥基]甲基_2_ 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯與堿性季銨鹽的投料摩爾比為1:1 3 ；反應(yīng)溫度在攪拌反應(yīng)時(shí)為-10 10°C，在氫化反應(yīng)時(shí)為20 30°C。
全文摘要
一種美羅培南的制備方法，在反應(yīng)瓶中分別加入(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯、(2R,4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對(duì)硝基芐基羰基吡咯烷和堿性季銨鹽，攪拌反應(yīng)，用TLC跟蹤,反應(yīng)結(jié)束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC跟蹤,反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯萃取，分出有機(jī)層，干燥，濃縮，用異丙醇結(jié)晶得固體產(chǎn)物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中，使用了季胺堿催化劑，均相催化一鍋法反應(yīng)技術(shù)，簡(jiǎn)化了工藝操作，對(duì)環(huán)境無(wú)污染。
文檔編號(hào)C07D477/06GK102250096SQ20111026083
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者劉毅, 戴賢根, 裴文, 謝國(guó)云 申請(qǐng)人:江西華邦藥業(yè)有限公司