專利名稱：新型取代的3-硫吲哚的制作方法
新型取代的3-硫吲哚本申請是中國申請?zhí)枮?00480014602. 7、發(fā)明名稱為“新型取代的3-硫吲哚”且申請日為2004年5月25日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/SE2004/000808)的分案申請。本發(fā)明涉及用作治療呼吸疾病藥物化合物的取代的吲哚類、含有它們的藥物組合物以及它們的制備方法。EPAl 170594公開了用于治療由孤獨受體CRTh2配體，前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的化合物的鑒定方法。US5，486，525公開了一系列據(jù)說具有PAF拮抗劑活性的吲哚類?，F(xiàn)在意想不到地發(fā)現(xiàn)某些吲哚乙酸類對CRTh2受體是活性的，并因此被期望可能用于治療各種呼吸疾病包括哮喘和COPD。因此在本發(fā)明的第一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合
物
.CO2H
(I)其中R1 是一個或多個取代基，獨立地選自 NR4SAR5、NR4CO2R6, NR4COR6、NR4SO2NR5R6、 NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHCONR4, NHS02NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN、OR7、 CV3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)取代；R2是氫、鹵素、CN、S02R4或C0NR5R6、CH20H、CH2OR4或C1^烷基，后者任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、χ是0、1或2的S (0) xR7取代基所取代；R3是芳基或雜芳基，每個任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、SO2R4, OR4、SR4、SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCOR4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C^6烷基，后三個基團(tuán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、χ是0、1或2的S (0) xR7取代基所取代；R4代表芳基、雜芳基、或CV6烷基，它們都可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10, 0H、殿、12、3(0)乂3(其中X是0、1或2)、 CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN、硝基；R5和R6獨立地代表氫原子、Ch6烷基、或芳基、或雜芳基，后三個基團(tuán)可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15 ；CN、硝基、C1^3烷基(可以任選地被鹵素原子取代)的取代基所取代；或者R5和R6和它們連接的氮原子一起能形成3-8員飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一個或多個選自0、χ是0、1或2的S (0) x、NR16的原子，并且該環(huán)本身任選地被CV3烷基取代；R7和R13獨立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，它們都可以任選地被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選地被鹵素原子或芳基取代)、芳基或雜芳基(任選地被鹵素取代)；R9、R10, R11、R12、R14、R15每個獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(它們都可以任選地被鹵素原子取代)；和R16是氫、CV4烷基、COC1-C4烷基或Y是0或NR7的COYC1-C4烷基。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非另有說明，烷基或鏈烯基或者取代基中的烷基或鏈烯基部分可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。說明書中定義的芳基可以是苯基或萘基。雜芳基被定義為是5-7員芳香環(huán)或可以是每個環(huán)含有一個或多個選自N、S和0的雜原子的6，6-或6，5-稠合雙環(huán)。實例包括吡啶，嘧啶、噻唑、喁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異嚅唑、吡咯、異噻唑和奧、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、 IH-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并嗝唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1， 8-萘啶、蝶啶、喹諾酮。當(dāng)R5和R6和它們連接的氮原子一起可形成3-8員飽和雜環(huán)時，實例包括嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。取代基能夠出現(xiàn)在這些環(huán)的碳或適合的氮原子上。適當(dāng)?shù)豏1是一個或多個取代基，該取代基獨立地選自NR4S&R5、NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHCONR4, NHSO2NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN或OR7取代。適當(dāng)?shù)豏1是一個或多個取代基，該取代基獨立地選自NR4S&R5、NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHS02NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN 或 OR7取代。優(yōu)選地R1 是 NR4C0R64、NHSO2R4, NHCOR6 或雜芳基。更優(yōu)選地R1是NHSO2Me或NR4COMe、NHCONH烷基、NI^CO環(huán)丙基、NHSO2雜芳基、 NHSO2Wii2、NHCONR4、含有1-2個雜原子的5-6員雜芳基。最優(yōu)選地R1是NHSO2Me或NR4C0Me、 NHCONH烷基、二甲基喝唑、嘧啶或吡嗪。還更優(yōu)選地R1是NHCOMe。該R1基團(tuán)能夠出現(xiàn)在吲哚環(huán)上任何適合的位置上。優(yōu)選地該R1是在5-位和/或 4-位。優(yōu)選地R2是Cp6烷基或氫，更優(yōu)選地是Cp6烷基或氫，還更優(yōu)選地是甲基或氫。最優(yōu)選地R2是甲基。優(yōu)選地R3是喹啉基或苯基，后者任選地被鹵素、烷氧基、SO2R4取代，更優(yōu)選地該苯基被氯、甲氧基、甲基砜或乙基砜取代。取代基能夠存在于R3基團(tuán)的任何適合位置上。優(yōu)選地，如果R3是苯基，該取代基就在2、3和4-位。最優(yōu)選地是單取代基存在于4-位。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-叼丨哚-1-乙酸
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)_1Η_叼丨哚乙酸3_[ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-IH-叼丨哚乙酸3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚乙酸3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸3-[(2-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]_1Η_吲哚-ι-乙酸5-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基_1Η_叼丨哚乙酸4-(乙?；一被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基_1Η_叼丨哚乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基)氨基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基_1Η_吲哚乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基_1Η_叼丨哚乙酸3-[(4_氯苯基)硫基]_4-[[( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚-ι-乙酸3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-[[(1-甲基_1Η_咪唑_4_基)磺?；鵠氨基]-IH-吲哚-1-乙酸3-[(4_氯苯基)硫基]_4-[[( 二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚-ι-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1Η-吲哚乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基_1Η_叼丨哚乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-[[4-(乙基磺酰基)苯基]硫代]_1Η_吲哚乙酸3- [ (4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚乙酸3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(5_嘧啶基)_1Η_叼丨哚乙酸2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2_噻吩基)-IH-吲哚乙酸4-(3，5-二甲基-4-異喁唑基)-2-甲基甲基磺酰基)苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙酸4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]_1Η_吲哚乙酸2-甲基_4-[(甲基磺酰基)氨基]_3-[[4-(甲基磺?；?苯基]硫代]_1Η_吲哚-ι-乙酸2-甲基_5-[(甲基磺?；?氨基]_3-[[3-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-ι-乙酸2-甲基_5-[(甲基磺酰基)氨基]_3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-ι-乙酸2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(5_嘧啶基)_1Η_吲哚乙酸2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3_噻吩基)-IH-吲哚乙酸5-(3，5-二甲基-4-異嚅唑基)-2-甲基甲基磺酰基)苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3_吡啶基)_1Η_吲哚乙酸2-甲基-3- [ [4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5- (1Η-吡唑_4_基)-IH-吲哚乙酸4-(乙酰氨基)-3-[(4-氰基苯基)硫基]-2-甲基_1Η_昭丨哚乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。某些式(I)化合物能以立體異構(gòu)體的形成存在。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體及其混合物包括外消旋物。互變異構(gòu)體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。上述式(I)化合物也可以轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選地堿加成鹽比如銨、鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、芐星(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇或普魯卡因，或者酸加成鹽比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽，甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的鹽包括鈉鹽和銨鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)的方法中，原料或中間化合物中的某些官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。因此式(I)化合物的制備可以包括在適當(dāng)階段去除一個或多個保護(hù)基團(tuán)。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在由J. W. F. McOmie編輯的Trotective Groups in organic Chemistry', Plenum Press (1973),以及 Τ· W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wuts 的 'Protective Groups in organic Synthesis',第三版，Wiley-Interscience (1999)中進(jìn)行了充分地說明。在本發(fā)明的另一個方面提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，該方法包括在堿的存在下，將式(II)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物.CO2H其中R1 是一個或多個取代基，獨立地選自 NR4S&R5、NR4CO2R6, NR4COR6, NR4SO2NR5R6, NHSO2R5, NHCO2R6, NHCOR6, NHCONR4, NHS02NR5R6、或雜芳基，后者可以任選地被鹵素、CN、OR7、C1^3烷基 (可以任選地被鹵素原子取代)取代；R2是氫、鹵素、CN、S&R4或C0NR5R6、CH20H、CH2OR4或C^7烷基，后者任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、χ是O、1或2的S (0) xR7取代基所取代；R3是芳基或雜芳基，每個任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自氫、 鹵素、CN、OH、SO2R4,0R\ SR\ S0R\ SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCOR4, NHCO2R4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、Cf6烷基，后三個基團(tuán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、OR8和NR5R6、χ是0、1或2的S (0) xR7取代基所取代；R4代表芳基、雜芳基、或Cp6烷基，它們都可以任選地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10, OH、NR11R12, S (O)xR13 (其中χ是0、1或2)、 CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN、硝基；R5和R6獨立地代表氫原子、CV6烷基、或芳基、或雜芳基，后三個基團(tuán)可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素原子、芳基、OR8 和 NR14R15、CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15 ； CN、硝基、Ch烷基(可以任選地被鹵素原子取代)的取代基所取代； 或者R5和R6和它們連接的氮原子一起能形成3-8員飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地含有一個或多個選自0、χ是0、1或2的S (0) x、NR16的原子，并且該環(huán)本身任選地被CV3烷基取代； R7和R13獨立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，它們都可以任選地被鹵素原子取代； R8代表氫原子、C(O)!^、(^-(；烷基(任選地被鹵素原子或芳基取代)、芳基或雜芳基(任選地被鹵素取代)；R9、R1(l、R11、R12、R14、R15每個獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(它們都可以任選地被鹵素原子取代)；和R16是氫、C1^4烷基、COC1-C4烷基或Y是0或NR7的COYC1-C4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NHSO2R4或NH(CO)R4或雜芳基(后者任選地被 (V3烷基取代)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物，其中R2是Cp6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是任選地被鹵素或甲基砜取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-(乙酰氨基)-3-[ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸； 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(5-嘧啶基)-IH-叼丨哚-1-乙酸 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-吡嗪基-IH- 口引哚-1-乙酸 3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基_5-[(甲基磺酰基)氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(3-氯苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(2-三氟甲基苯基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸 3-[(8-喹啉基)硫基]-2-甲基_4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸3-[ O-(甲基乙基)苯基)硫基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-IH-吲哚-1-乙酸5-(乙酰氨基)-3-[ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸4-(乙?；一被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸3-[ (4-氯苯基)硫基]-4-[環(huán)丙基羰基)氨基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸4-(苯甲?；被?-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸 4-(乙酰氨基)-3- [ (3-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸3- [ (4-氯苯基)硫基]-4- [ [ ( 二甲基氨基)磺酰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸3- [ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4- [[ (1-甲基-IH-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基]-IH-吲哚-ι-乙酸3-[ (4-氯苯基)硫基]-4- [ [ ( 二甲基氨基)乙酰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-1Η-吲哚-1-乙酸 4-(乙酰氨基)-3-[(2-氯苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸4-(乙酰氨基)-2-甲基-3-K4-(乙基磺?；?苯基]硫代]-1Η-吲哚-1-乙酸 3- [ (4-氯苯基)硫基]-4-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-4-(5_嘧啶基)-IH-吲哚-1-乙酸2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-4-(2_噻吩基)-IH-吲哚-1-乙酸4-(3，5-二甲基-4-異嗝唑基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-IH-吲哚-ι-乙酸4-(3-呋喃基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙酸 2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-3-[ [4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙酸2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[3-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙酸2-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]-3-[[2-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-1-乙2-甲基-3-K4-(甲基磺酰基)苯基]硫代]-5-(5-嘧啶基)-IH-吲哚-1-乙酸 2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-噻吩基)-IH-吲哚-1-乙酸 5-(3，5-二甲基-4-異喁唑基)-2-甲基-3-K4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-IH-吲哚-ι-乙酸2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(3-吡啶基)-IH-吲哚-1-乙酸 2-甲基-3-Κ4-(甲基磺?；?苯基]硫代]-5-(1Η-吡唑-4-基)-IH-吲哚-1-乙酸 4-(乙酰氨基)-3- [ (4-氰基苯基)硫基]-2-甲基-IH-吲哚-1-乙酸和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
6.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項的式(I)化合物。
7.一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對病人給藥治療有效量的權(quán)利要求1 5中定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的治療方法，其中該疾病是哮喘或鼻炎。
9.前述定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物用于制備治療CRTh2 介導(dǎo)疾病藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中該疾病是哮喘。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療呼吸疾病藥物化合物的取代的吲哚類。
文檔編號C07D407/04GK102391171SQ201110263320
公開日2012年3月28日 申請日期2004年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者羅杰.邦納特, 魯克薩娜.拉薩爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司