專利名稱：一種四氫喹啉衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫喹啉衍生物的合成方法，具體地說是使用Lewis酸SnCl2 與氧化劑經(jīng)氧化還原反應(yīng)后，生成的氧化產(chǎn)物SnCl4原位促進(jìn)苯胺、醛和烯烴發(fā)生 aza-Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，得到1，2，3，4_四氫喹啉衍生物。技術(shù)背景
四氫喹啉衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其中，1，2，3，4_四氫喹啉類化合物由于具有獨(dú)特的生物活性而備受人們的關(guān)注，它可以作為鎮(zhèn)痛劑[Liu, Y. F. ；Wu, L Y. ;Liu，X. J. ；Wang, Y. L ;Song，H. R. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. 2007，17，144-147]、抗癌劑[Konishi，Μ· ；Ohkuma, H.； Tsuno, T. ;0ki，T. J. Am. Chem. Soc. 1990，112，3715-3716]、抗寄生物藥劑[Pagliero, R. J. ;Lusvarghi，S. ;Pierini，A. B. ;Brun，R. ；Mazzieri, M. R. Bioorganic&Medicinal Chemistry. 2010，18，142-150]、抗 HIV 藥劑[Miller, J. F. ；Turner, E. M. ;Gudmundsson， K. S. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2010，20，2125-2128]等。另外，四氫喹啉還具有優(yōu)良的抗氧化性[(a) Nishiyama, T. ;Suzuki，T，；Hashiguchi，Y，；Shiotsu， S，；Fujioka, M. Degradation Stability. 2002，75，549-554. (b)Dorey, G，；Lockhart, B，； Lestage，P，；Casara，P. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2000，10，935-939. (c) Blaszczyk, A，；Skolimowski，J，；Materac，A. Chemico-Biological Interactions. 2006， 162,268-273]o
由于上述原因，至今已有許多制備四氫喹啉衍生物的方法在文獻(xiàn)中被報(bào)道，如金屬或 B 酸催化的喹啉加氫反應(yīng)[(a)Wang，W. B. ;Lu，S. M. ;Yang，P. Y. ;Han，X. W. ;Zhou， Y.G.J. Am. Chem. Soc，2003，125，10536-10537. (b)Wang，D.W. ；Wang, X. B. ；Wang, D. S. ;Lu， S. M. ;Zhou，Y. G. J. Org. Chem，2009，74，2780-2787. (c)Han，Z. Y. ;Xiao，H. ;Chen，X. H.； Gong, L Z. J. Am. Chem. Soc, 2009,131,9182-9183], Lewis 酸或質(zhì)子酸催化 N-芳基亞胺與各種富電子烯徑進(jìn)行的aza-Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，即Povarov反應(yīng)[(a)Kobayashi， S. ；Araki, M. ;Ishitani，H. ；Nagayama, S. ;Hachiya，1. Synlett，1995，3，233-234. (b) Leardini，R，；Nanni，D，；Tundo，A，；Zanardi，G，；Ruggieri，F(xiàn). J.Org. Chem,1999,57, 1842-1848. (c) Sundararajan, G，；Prabagaran, N，；Varghese, B. Org. lette.，2001，3， 1973-1976. (d)Linkert, F， ；Laschat， S， ；Kotila， S.tetrahedron，1995，52，955-970]，環(huán)擴(kuò)張反應(yīng)[Ueda，M，；Kawai，S，；Hayashi，M，；Naito，T，；Miyata，0. J. Org. Chem.，2010，75， 914-921]，不對稱 Reissert 反應(yīng)[Takamura，M. ;Funabashi，K. ;Kanai，M. ;Shibasaki， M. J. Am. Chem. Soc. 2000，122，6327-6328]，Heck 環(huán)化反應(yīng)[Gallou-Dagommer，1. ;Gastaud， P. ;1^」&1^&1311，1'.￥.0作.1^憂.2001，3，2053-2056]，鄰氨基苯甲醛和α，β-不飽和醛的連續(xù) aza-Michael-Mannich 反應(yīng)[Li，H. ;Xie，H. ;Zu，L ；Jiang, W. ；Duesler, E. N. ；Wang, W. Org. Lett. 2007，9，965_968]，分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)[Murarka, S. ;Deb，1. ；Zhang, C.； Seidel，D.J. Am. Chem. Soc. 2009，131，13226]，等等。其中，應(yīng)用最廣泛和最有效的方法是Lewis酸催化N-芳基亞胺與各種富電子烯烴進(jìn)行aza-Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng),無數(shù)化學(xué)家對該領(lǐng)域的深入研究已經(jīng)持續(xù)40余年[Kouznetsov, V. V. Tetrahedron, 2009,65, 2721-2750]。由于大多數(shù)亞胺容易吸水、在高溫下不穩(wěn)定、難以通過蒸餾或柱層析法來分離凈化，人們后來發(fā)現(xiàn)以苯胺、芳醛和烯烴三組分通過一鍋反應(yīng)來合成四氫喹啉可避免上述不足。
在已有三組分合成法的報(bào)導(dǎo)中，大多數(shù)的醛類為芳香醛，即醛大部分是不含α氫原子的，因?yàn)橹緛啺吩谒嵝詶l件下不穩(wěn)定，容易水解或聚合，只有寥寥幾篇文獻(xiàn)報(bào)道了成功使用脂肪醛類為原料制備四氫喹啉衍生物。Narasaka等人用1. OeqBF3 ^OEt2M進(jìn)苯胺、脂肪醛和乙烯基硫化物反應(yīng)成功合成目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為70%至80% [Narasaka, K, ；Shibata, Τ. Heterocycles. 1993，35，1039-1053.]。然而BF3. OEt2在空氣中遇濕氣可立即水解，產(chǎn)生劇毒的氟化物煙霧，另外它還具有強(qiáng)腐蝕性對生產(chǎn)設(shè)備不利。Beaton等以1. 2eq Sc(OTf)3 為促進(jìn)劑、以脂肪醛等為原料制備四氫喹啉衍生物，促進(jìn)劑消耗量大[Cheng，D，；Zhou, J.； Saiah, E. ；Beaton, G. Org. Lett. 2002,4,4411-4414. ] ;David 等人也以催化量的 Dy (OTf) 3 催化對溴苯胺、脂肪醒、環(huán)戍二烯反應(yīng)，以較好收率得到目標(biāo)產(chǎn)物[David, A. Tetrahedron Lett. 2003，44，7569-7573.]，然而這類三氟甲基磺酸鹽也具有較強(qiáng)腐蝕性，價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本很高，不利于工業(yè)上大量生產(chǎn)應(yīng)用。因此，發(fā)展簡單而又高效的方法將脂肪醛用于 Povarov反應(yīng)中制備四氫喹啉衍生物任重而道遠(yuǎn)，它將不斷豐富四氫喹啉衍生物的種類與應(yīng)用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種簡單的三組分“一鍋”合成法制備1，2，3，4_四氫喹啉衍生物，該方法能成功使用脂肪醛參與反應(yīng)，擴(kuò)展了 Povarov反應(yīng)中醛類底物的范圍。促進(jìn)劑為SnCl2 與氧化劑的組合，與直接使用SnCl4或其它Lewis酸促進(jìn)劑相比，使用SnCl2與氧化劑的組合作為反應(yīng)促進(jìn)劑，可以使1，2，3，4_四氫喹啉衍生物的合成價(jià)格便宜、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、腐蝕性小，而且制備出的I, 2，3，4-四氫喹啉衍生物產(chǎn)率 高。
因此，本發(fā)明提供一種四氫喹啉衍生物的合成方法，該方法包括在SnCl2和氧化劑的組合作為促進(jìn)劑的條件下，在有機(jī)溶劑中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烴化合物反應(yīng)，生成式D表示的四氫喹啉衍生物
式A
式B O
和 R2 H .
式C
權(quán)利要求
1.一種四氫喹啉衍生物的合成方法，該方法包括在SnCl2和氧化劑的組合作為促進(jìn)劑的條件下，在有機(jī)溶劑中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烴化合物反應(yīng)，生成式D表示的四氫喹啉衍生物 式A
2.如權(quán)利要求1所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，所述氧化劑為選自AgN03、CuCl2, KMnO4, K2Cr2O7, FeCl3> H2O2, [ (CH3) 3C]202、(C11H23CO)2O2 和過氧化甲乙酮中的至少一種氧化劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩爾比例計(jì)，式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物與式C表示的烯烴化合物的用量比例為1: 0.5至5 O. 5 至 5。
4.如權(quán)利要求3所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩爾比例計(jì)，式A表示的苯胺化合物與SnCl2的用量比例為1: O.1至2。
5.如權(quán)利要求4所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，所述的有機(jī)溶劑為選自甲苯、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷和無水乙醇中的至少一種溶劑。
6.如權(quán)利要求5所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，在有機(jī)溶劑中，在_20°C至低于有機(jī)溶劑沸點(diǎn)的溫度下，使SnCl2和氧化劑反應(yīng)；然后，向該反應(yīng)液中加入式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烴化合物，檢測反應(yīng)，至反應(yīng)完成，得到式D表示的四氫喹啉類衍生物。
7.如權(quán)利要求1所述的四氫喹啉衍生物的合成方法，其中，在所述式A、式B、式C和式D中，R1表示C1至C4直鏈或支鏈烷基，或C1至C6烷氧基；R2表示C1至Cltl直鏈或支鏈烷基，&和1 ^表示氫，和R4和R/表示C1至Cltl直鏈或支鏈烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫喹啉衍生物的合成方法，具體地說是使用Lewis酸SnCl2與氧化劑經(jīng)氧化還原反應(yīng)后，生成的氧化產(chǎn)物SnCl4原位促進(jìn)苯胺、醛和烯烴發(fā)生aza-Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，得到1，2，3，4-四氫喹啉衍生物。該方法能成功使用脂肪醛參與反應(yīng)，擴(kuò)展了Povarov反應(yīng)中醛類底物的范圍。促進(jìn)劑為SnCl2與氧化劑的組合，與直接使用SnCl4或其它Lewis酸促進(jìn)劑相比，可以使1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成價(jià)格便宜、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、腐蝕性小，而且制備出的1，2，3，4-四氫喹啉衍生物產(chǎn)率高。
文檔編號C07D215/20GK102993094SQ20111026554
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月8日
發(fā)明者郭巧霞, 滕衛(wèi)靈, 申寶劍, 王延卿, 陳利維, 饒莎莎 申請人:中國石油大學(xué)(北京)