專利名稱：一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀是[1 -0 ，1 )]-2-(4-氟苯基)-0，Y-二羥基-5-(1-甲基乙基-3-苯基)-4_[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-1-庚酸，上市產(chǎn)品是其半鈣鹽三水化合物，即阿托伐他汀鈣，是全合成、高純化、高選擇性抑制HMG-COA還原酯的藥物，美國華納-蘭伯特(現(xiàn)并入輝瑞)研制，于1997年率先在英國、美國上市，為第三代他汀類新藥，主要用于治療高膽固醇、血癥和混合型高脂血癥，還用于冠心病和腦中風(fēng)的防治。如以美國專利文獻(xiàn)5510448以及5470981等合成阿托伐他汀鈣時(shí)，酸性水解時(shí)間長、堿性水解需時(shí)間長，均分別需要20小時(shí)以上，且后處理及其麻煩，縮合反應(yīng)收率也低純
度也差。印度的Biocon India LTD的PCT國際專利申請(qǐng)W001/72706中利用叔丁酯保護(hù)側(cè)鏈酸，水解得到鈉鹽，用成銨鹽析出。阿托伐他汀鈣再在異丙醚/異丙醇中加入酯酸鈣得到阿托伐他汀半鈣鹽，過程比較復(fù)雜。中國專利文獻(xiàn)CN1561341利用氫氧化鈣直接水解阿托伐他汀酯得到鈣鹽。該反應(yīng)的缺點(diǎn)是反應(yīng)混合物中沒有提純步驟，水解時(shí)直接得到產(chǎn)品沉淀，產(chǎn)物純度不高，同時(shí)由于氫氧化鈣水溶液極易與空氣中的C02反應(yīng)成碳酸鈣而變渾濁，并且生成的碳酸鈣過濾時(shí)會(huì)與最終產(chǎn)品難以分離。本發(fā)明的發(fā)明人在研究該合成方法時(shí)發(fā)現(xiàn)第一步縮合反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率偏低，較難結(jié)晶；第二步堿水解脫叔丁基時(shí)間太長，而且很難反應(yīng)完全，粗產(chǎn)品需要進(jìn)行較復(fù)雜的后處理才能達(dá)到所需純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)時(shí)間短、收率高、質(zhì)量高的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。為此，為發(fā)明采取以下技術(shù)方案
它由以下四步反應(yīng)制得無定形阿托伐他汀鈣
權(quán)利要求
1. 一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于它由以下四步反應(yīng)制得無定形阿托伐他汀鈣
2.如權(quán)利要求1所述的一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述第1步的反應(yīng)溫度為8(T10(TC，反應(yīng)時(shí)間為2(T40h，催化劑為特戊酸，化合物I與化合物II的摩爾比為1 Γ1 2，溶劑為正庚烷與四氫呋喃，反應(yīng)產(chǎn)物減壓回收正庚烷和四氫呋喃后，加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，離心烘干得化合物III。
3.如權(quán)利要求1所述的一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述第2、 步反應(yīng)采用三步一鍋法在第2步反應(yīng)中，將化合物III溶于甲醇和四氫呋喃，加入稀鹽酸進(jìn)行酸解脫保護(hù)，反應(yīng)溫度為3(T50°C ；第3步反應(yīng)中，加入液堿進(jìn)行堿水解反應(yīng)，控溫 2(T40°C，反應(yīng)完畢后，減壓回收甲醇和四氫呋喃，加入正己烷或異丙醚提取后，水層進(jìn)入下一步；第4步反應(yīng)中，向所述水層中加入乙酸鈣溶液，保溫成鈣鹽，加入乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丙酯中的一種或任意比例的混合物，分層，濃縮完畢，加入丙酮，壓濾，再濃縮， 直接烘料，得無定形阿托伐他汀鈣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。它由四步反應(yīng)制得無定形阿托伐他汀鈣，在采用甲醇與四氫呋喃作為溶劑的情況下使酸解脫保護(hù)與堿水解反應(yīng)能同鍋連續(xù)進(jìn)行，而更特別的是生成的鈣鹽能以乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙酸乙酯提取，再加入丙酮溶解，濃縮一部分，直接減壓烘料，可得到無定形的阿托伐他汀鈣，總收率≥75%。本發(fā)明大大縮短反應(yīng)周期，能縮短制備周期30多小時(shí)，降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明簡化了工藝操作步驟，易于工業(yè)化生產(chǎn)，操作方便，合成收率高，原料成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，且得到的阿托伐他汀鈣是無定形的。
文檔編號(hào)C07D207/34GK102344401SQ20111027166
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月15日
發(fā)明者劉雨林, 周強(qiáng), 唐松青, 陳祥強(qiáng), 陶義 申請(qǐng)人:景德鎮(zhèn)市富祥藥業(yè)有限公司