專利名稱：替加環(huán)素新晶型及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物晶型及晶型制備技術(shù)領域，具體地說，涉及一種替加環(huán)素的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(Tigecycline),化學名稱(4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2_(叔丁氨基)乙酸氛基]_4,7_ 雙(二甲氛基)-1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-八氫-3,10,12,12a-四輕基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示。替加環(huán)素是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四環(huán)素類中的首個藥品，用于成人復雜皮膚及軟組織感染和成人復雜的腹內(nèi)感染，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。
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H I I I OH I II Η'ι.—OH O OE O O式⑴替加環(huán)素最早公開在美國專利NO. 5494903和5284963中。國際申請PCT/US2006/020871公開了替加環(huán)素的I、II、III、IV、V共五種結(jié)晶固體形式，其中I型從二氯甲烷溶液中結(jié)晶；11型從甲醇溶液中結(jié)晶；111型從二氯甲烷/四氫呋喃溶液中結(jié)晶；ιν型從乙腈溶液中結(jié)晶；ν型從四氫呋喃溶液中結(jié)晶。CN200710133594公開了替加環(huán)素的一種無定形物質(zhì)形態(tài)及其制備方法。該無定形物質(zhì)形態(tài)以在水溶液中，采用冷凍干燥方法制備。CN200710146701公開了無結(jié)晶形態(tài)替加環(huán)素及其制備方法。該形態(tài)通過對含有替加環(huán)素的萃取液真空濃縮干燥獲得。國際申請PCT/US2007/010108公開了替加環(huán)素甲乙酮溶劑化物及替加環(huán)素乙酸乙酯溶劑化物。替加環(huán)素從含有二氯甲烷的溶液中結(jié)晶，通常得到替加環(huán)素二氯甲烷溶劑化物，原料藥中二氯甲烷溶劑殘留問題無法解決；而替加環(huán)素甲乙酮溶劑化物及乙酸乙酯溶劑化物同樣存在原料藥中殘留溶劑無法除去的問題。人們需要純的原料生產(chǎn)制劑產(chǎn)品，以便使制劑符合相應的要求和規(guī)范。另外，現(xiàn)有替加環(huán)素結(jié)晶方法中還存在工藝操作復雜，難以實現(xiàn)大生產(chǎn)等問題。為解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量研究、考察，意外發(fā)現(xiàn)了一種工藝操作簡單，質(zhì)量穩(wěn)定的替加環(huán)素新晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種替加環(huán)素的新晶型及其制備方法。該晶型為替加環(huán)素純物質(zhì)，本發(fā)明的晶型性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控。本制備工藝具有比無定形產(chǎn)品更簡單的操作過程，并適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)替加環(huán)素，其粉末XRD圖譜的特征峰見附圖
I ;測試儀器D/Max_RC；測定條件陽極管Cu (40kV，200mA)發(fā)射電壓45KV發(fā)射電流300mAXRD 圖譜在 8. 7±0. 2，20. 3±0. 2 ° 2 Θ 有兩個大的吸收峰，在 10. 0±0. 2，
13.1±0. 2，21. 7±0. 2，22. 5±0. 2° 2Θ 有次強吸收峰，在 16. 9±0. 2，18. 5±0. 2° 2 Θ 有中等強度吸收峰。表I列出了新晶型的XRD測試的2 Θ數(shù)據(jù)。表I XRD測試的2 Θ數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種替加環(huán)素的晶型，其特征在于粉末XRD圖譜具有大約8. V，20. 3° 2 Θ的峰值。
2.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶替加環(huán)素，其進一步的特征在于粉末XRD圖具有大約在10. 0°，13. 1° , 21. 7° ,22. 5° 2 Θ 的峰值。
3.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶替加環(huán)素，其進一步的特征在于粉末XRD圖具有大約在16. 9。，18. 5。2 Θ 的峰值。
4.權(quán)利要求I所述結(jié)晶替加環(huán)素的制備方法，其特征在于替加環(huán)素從甲醇和丙酮為混合溶劑的溶液中結(jié)晶析出。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其進一步的特征在于甲醇占混合溶劑體積比例為20% 80%。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其進一步的特征在于甲醇占混合溶劑體積比例優(yōu)選40 60%0
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其進一步的特征在于甲醇占混合溶劑體積比例更優(yōu)選50%。
8.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于析晶溫度范圍-15 10°C。
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其進一步的特征在于析晶溫度范圍優(yōu)選-5 5°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替加環(huán)素新晶型及其制備方法。替加環(huán)素新晶型幾乎不含有機溶媒，制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/26GK102952035SQ20111027277
公開日2013年3月6日 申請日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月15日
發(fā)明者吳濤, 于富強, 劉艷玲, 劉長茹 申請人:北京海步國際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司