專利名稱：甘氨酰-l-酪氨酸的制備工藝的制作方法
甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝。
甘氨酰-L-酪氨酸是由酪氨酸和甘氨酸反應(yīng)而成的人工合成二肽。目前制備甘氨酰-L-酪氨酸方法主要有兩種途徑一是L-酪氨酸與氯乙酰氯縮合然后氨解的方法制備甘氨酰-L-酪氨酸，該合成路線所用的起始原料氯乙酰氯、L-酪氨酸和氨水皆為常見(jiàn)原料，價(jià)廉易得，且反應(yīng)路線較短，可以大大降低終產(chǎn)品的成本，較適合于工業(yè)化生產(chǎn)；另一種是L-酪氨酸酯與N-保護(hù)的甘氨酸為起始原料進(jìn)行縮合成肽反應(yīng)制備甘氨酰-L-酪氨酸， 此路線與第一種路線相比，合成路線較長(zhǎng)，活性酯的合成以及保護(hù)基的脫掉步驟降低了氨酰-L-酪氨酸合成的總收率。
甘氨酰-L-酪氨酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，包括由氯乙酰氯與L-酪氨酸在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)得到N-氯乙酰-L-酪氨酸，然后再進(jìn)行氨解反應(yīng)得到甘氨酰-L-酪氨酸，其特征在于氨解反應(yīng)由N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水在無(wú)任何催化劑催化的條件下直接進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后，在40 50°C、-O. 08 -O.1OMPa下減壓蒸除過(guò)量的氨水，剩余物經(jīng)水重結(jié)晶后過(guò)濾制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品，再經(jīng)精制工藝得到藥用級(jí)別的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應(yīng)中N-氯乙酰-L-酪氨酸的質(zhì)量與濃氨水體積比值為1: 5 20，N-氯乙酰-L-酪氨酸的質(zhì)量以克計(jì)，濃氨水體積以毫升計(jì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應(yīng)溫度為30°C 50°C，氨解反應(yīng)時(shí)間為7 10小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)TLC監(jiān)控，展開(kāi)劑為氯仿和甲醇，兩者體積比為1: 3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的水重結(jié)晶過(guò)程中，水的加入體積與N-氯乙酰-L-酪氨酸質(zhì)量比為I 3 : 1，水的體積以毫升計(jì)， N-氯乙酰-L-酪氨酸的質(zhì)量以克計(jì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的精制工藝包括如下步驟(1)溶解將甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于純化水中，甘氨酰-L-酪氨酸粗品的質(zhì)量和純化水體積比值為1: 5 15,攪拌狀態(tài)加熱至30°C 50°C下至固體全部溶解,甘氨酰-L-酪氨酸粗品質(zhì)量以克計(jì)，純化水的體積以毫升計(jì)；(2)吸附過(guò)濾加入活性炭，恒溫下攪拌40 60min后趁熱過(guò)濾，加入的活性炭與甘氨酰-L-酪氨酸粗品的質(zhì)量比為2%，將所得濾液繼續(xù)加入活性炭，重復(fù)吸附過(guò)濾一次；(3)析晶濾液溫度降至25±2°C后，加入與純化水等體積的乙醇，然后放置于_5°C 0°C下析晶8 10小時(shí)，制得藥用級(jí)別的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，包括縮合反應(yīng)和氨解反應(yīng)，氨解反應(yīng)是由N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水直接進(jìn)行氨解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在40～50℃、-0.08～-0.10MPa下減壓蒸除過(guò)量的氨水，剩余物經(jīng)水重結(jié)晶后過(guò)濾制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品。本發(fā)明的氨解步驟中直接使用N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水反應(yīng)，不用再另外加入碳酸氫銨催化，可以大大降低甘氨酰-L-酪氨酸的純化難度，不僅避免了后處理過(guò)程中鹽酸調(diào)節(jié)PH值產(chǎn)生的氯化銨難以除去的問(wèn)題，并且水重結(jié)晶代替用WA-30柱層析分離，提高了產(chǎn)物的收率和純度的同時(shí)，降低了反應(yīng)成本，所得粗品經(jīng)過(guò)一次精制就可達(dá)到藥用級(jí)別，極大的簡(jiǎn)化了操作，方便了工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07K1/14GK102993270SQ20111027282
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月15日
發(fā)明者鄭家晴, 劉淑桂, 馮波, 張建禮, 崔美蘭, 李潔, 周海洋, 劉明明, 劉淑靜, 劉杰, 牛海崗 申請(qǐng)人:山東齊都藥業(yè)有限公司