專利名稱：氨曲南單環(huán)母核的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的合成方法，特別涉及一種氨曲南單環(huán)母核的制備方法。
背景技術(shù)：
氨曲南(又稱氨噻酸單胺菌素，噻肟單酰胺菌素，菌克單)為全合成的單環(huán)β內(nèi)酰胺抗生素。其抗菌譜主要包括革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等。臨床藥用主要用于敏感的革蘭氏陰性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染、及淋病等。因其可進(jìn)入腦脊液，可用于腦膜炎。由于氨曲南耐酶性強(qiáng)，對其它藥物不敏感時，應(yīng)用與藥品常有效。氨曲南的化學(xué)名稱為[2S- [2a, 3b (Z) ] ] _2_ [ [ [ 1_ (2_氨基_4_噻唑基)_2_ [ (2_甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧化亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸,英文名稱Aztreonam，分子式C13H17N508S2，分子量435. 43。氨曲南是第一個應(yīng)用于臨床的單環(huán)β —內(nèi)酰胺類抗生素藥品，該產(chǎn)品副作用少， 是第一個化學(xué)合成青霉素藥物。氨曲南單環(huán)母核是生產(chǎn)氨曲南的一個必不可少的中間體。目前，國內(nèi)的合成氨曲南單環(huán)母核路線主要有兩條合成路線1.
權(quán)利要求
1.一種氨曲南單環(huán)母核的制備方法，其特征在于有以下步驟1)取99.5%的甲醇200重量份，加入99. 6%的蘇氨酸50重量份，冷卻到3_5°C，滴加 99. 2%的氯化亞砜50重量份，加熱至溶液的溫度為35-45°C，反應(yīng)15-17小時，減壓蒸餾后， 加99. 5%的甲醇125重量份，滴加碳酸鈉飽和溶液，調(diào)整溶液的PH值為7-8 ；滴加氯甲酸芐酯50重量份，反應(yīng)3-5h，過濾，得105重量份的β-羥基N-甲酰芐酯蘇氨酸甲酯；；2)將步驟1)中得到的β-羥基N-甲酰芐酯蘇氨酸甲酯加入到反應(yīng)罐中，加入甲醇200 重量份，慢慢通氨50重量份，反應(yīng)29-31h，減壓蒸餾；3)減壓蒸餾結(jié)束后加入99.4%的甲苯60重量份，溶解，冷卻結(jié)晶，過濾干燥得75重量份蘇氨酸酰胺結(jié)晶體；4)取步驟3)中得到的蘇氨酰胺晶體50重量份，加入99.5%的二氯甲烷300重量份， 99. 3%的2-甲基吡啶100重量份，滴加99. 6%的甲烷磺酰氯30重量份，反應(yīng)5_7h，慢慢滴加98. 6%的氯磺酸50重量份，滴加時間6小時，反應(yīng)23-25h，轉(zhuǎn)入到冰水中，用碳酸鈉溶液調(diào)整溶液的PH = 8. 25-8. 35反應(yīng)5_7h，隨后冷卻到4_6度，過濾，得200重量份氨曲南單環(huán)母核粗品；5)取步驟4)所得的氨曲南單環(huán)母核粗品，加水600重量份，攪拌溶解，加熱到50°C，過濾，冷卻到15°C，離心脫水，得精制氨曲南單環(huán)母核50重量份，氫化反應(yīng)后，加入31%的精制鹽酸20重量份，滴加在反應(yīng)液中，冷卻到0°C，反應(yīng)6小時，過濾、干燥得氨曲南單環(huán)母核成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨曲南單環(huán)母核的制備方法，其特征在于步驟5)所述氫化反應(yīng)的方法是取步驟5)所得的精制氨曲南單環(huán)母核50重量份，加甲醇200重量份，抽濾到氫化斧，冷卻到15°C，加入5 %的鈀碳2重量份，氮氣趕空兩次，再通入氫氣，通氫反應(yīng)4 小時，排氫用氮氣壓濾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨曲南單環(huán)母核的制備方法，所述方法在強(qiáng)酸性條件下采用氯甲酸芐酯保護(hù)，用碳酸鈉進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，具有反應(yīng)穩(wěn)定，收率大大提高，總收率為48％的優(yōu)點。
文檔編號C07D205/085GK102285907SQ20111028018
公開日2011年12月21日 申請日期2011年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月20日
發(fā)明者朱澤文, 胡奎, 郝庭格 申請人:四川武勝春瑞醫(yī)藥化工有限公司