專利名稱：一種制備他達(dá)拉非晶型a的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備他達(dá)拉非晶型A的方法。
背景技術(shù)：
他達(dá)拉非(商品名Cialis, CAS 171596-29-5)，化學(xué)名(6R_12aR)-2，3，6，7，12， 12a-六氫化-2-甲基-6-(3，4-(亞甲二氧基)-苯基)-吡嗪并[1，2 :1，6]_吡啶并[3，4_b] 吲哚-1，4- 二酮，結(jié)構(gòu)式如下所示他達(dá)拉非是Eli Lilly研制的一種用于治療男性性功能障礙的藥物。它是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性和可逆性抑制劑。通過抑制PDE，他達(dá)拉非可促進(jìn)局部一氧化氮(NO)的釋放，從而刺激環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的合成而進(jìn)一步導(dǎo)致平滑肌松弛和增加血液流量，達(dá)到治療男性陽痿的目的。CN101115484在背景技術(shù)中提到根據(jù)化合物專利US5859006所述的過程的再現(xiàn)形成了結(jié)晶的無水他達(dá)拉非I型(用甲醇)，同時還指出重復(fù)W004/011463006所述的過程得到結(jié)晶無水他達(dá)拉非V型(用乙酸)，V型為他達(dá)拉非乙酸溶劑化物。W02006049986A1公開了他達(dá)拉非晶型A、晶型B和無定形的制備方法。制備晶型A 的溶劑包括酮、c3-c7酯、DMF、DMS0、乙醇、乙腈、氯代烴、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、di0Xane (二氧六環(huán))，N-甲基吡咯的一種和幾種溶劑。另外，通過干燥(80-90°C )他達(dá)拉非的乙酸溶劑化物，同樣可以得到晶型A。CNlOl 115484所述無水他達(dá)拉非I型與W02006049986A1所述的晶型A具有相同的 PXRD以及DSC圖譜，因此兩者實(shí)指同一種晶型，本文說明書中統(tǒng)一以晶型A命名。從環(huán)保和經(jīng)濟(jì)成本來看，酮、酯、醇類溶劑是制備晶型A的理想溶劑，但是上述溶劑的體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比較大，約為55-200ml/g ；而通過干燥他達(dá)拉非的乙酸溶劑化物(乙酸體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比為13ml/g)，可以得到晶型A，但是處理過程較繁瑣，且很難充分降低乙酸的溶劑殘留。因此，研究選用高效、綠色、環(huán)保的路線制備他達(dá)拉非晶型A，具有很大的實(shí)際應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一條高效、綠色、環(huán)保的制備他達(dá)拉非晶型A的工藝路線。本發(fā)明采用的工藝方法制備他達(dá)拉非晶型A的粉末X射線衍射圖為在7. 1度， 10. 5度，12. 4度，14. 4度，18. 3度，21. 5度，24. 1度，24. 8度士0. 2度2 θ具有特征反射峰； 并且，在DSC差示熱分析圖上300士3°C具有單熱吸收線。具體方案如下一種制備他達(dá)拉非A晶型的方法，其特征在于將其在C1-CJi與乙酸的二元混合溶劑或C1-C4醇、乙酸與水的三元混合溶劑中結(jié)晶。其中所述的C1-C4醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。其中所述的甲醇與乙酸的二元混合溶劑中，甲醇與乙酸的混合溶劑的體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比為17.5 45ml/g，其中甲醇和乙酸的體積比為0.4 1 0. 8 1 ；優(yōu)選的組合為17. 5ml/g，甲醇和乙酸的體積比為0.4 1。其中所述的乙醇與乙酸的二元混合溶劑中，乙醇與乙酸的混合溶劑的體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比為20 40ml/g，進(jìn)一步優(yōu)選為20ml/g，其中乙醇和乙酸的體積比優(yōu)選為 1 I0在上述二元混合溶劑的體系上，優(yōu)選加入適量的水形成三元混合溶劑體系。如本發(fā)明的實(shí)施例所示的一種優(yōu)選的方案，三元混合溶劑中加入的水的體積為C1-C4醇和乙酸的體積之和。使用C1-C4醇與酸的二元混合溶劑制備他達(dá)拉非A晶型的制備方法，具體步驟為a)將他達(dá)拉非加入到C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑中，加熱得到他達(dá)拉非的澄清溶液；b)將此溶液自然冷卻至室溫析晶；c)將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C，繼續(xù)攪拌析晶；d)過濾，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品；e)干燥將得到他達(dá)拉非晶型A干品。使用C1-C4醇、酸和水的三元混合溶劑制備他達(dá)拉非晶型A的制備方法，具體步驟為a)將他達(dá)拉非加入到C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑中，加熱得到他達(dá)拉非的澄清溶液；b)將此溶液自然冷卻至室溫；c)緩慢滴加水析晶；d)將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C，繼續(xù)攪拌析晶；e)過濾，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品；f)干燥得到他達(dá)拉非晶型A干品。本發(fā)明提供的制備他達(dá)拉非晶型A的方法，與現(xiàn)有技術(shù)單獨(dú)使用醇類溶劑相比， 重結(jié)晶溶劑使用量大幅減少；同時所得產(chǎn)品在干燥前的濕品與干燥后的干品都是晶型A， 可見混合溶劑體系抑制了他達(dá)拉非晶型V的生成，濕品中乙酸殘留溶劑極低，從而簡化了烘干過程，而且降低了酸性物質(zhì)對烘干設(shè)備的腐蝕。


圖1甲醇和乙酸二元混合溶劑制備他達(dá)拉非晶型A干品的XRD圖；圖2甲醇和乙酸二元混合溶劑制備他達(dá)拉非晶型A濕品的XRD圖；圖3甲醇和乙酸二元混合溶劑制備他達(dá)拉非晶型A干品的DSC圖；圖4他達(dá)拉非乙酸溶劑化物XRD圖；圖5他達(dá)拉非乙酸溶劑化物DSC圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 采用甲醇/乙酸為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,甲醇/乙酸混合溶劑45ml (甲醇乙酸體積比0.8 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量甲醇洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. 5g。實(shí)施例2 采用甲醇/乙酸為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,甲醇/乙酸混合溶劑27ml (甲醇乙酸體積比0.6 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量甲醇洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. 5g。實(shí)施例3 采用甲醇/乙酸為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,甲醇/乙酸混合溶劑17. 5ml (甲醇乙酸體積比0.4 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C繼續(xù)攪拌30-60 分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量甲醇洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. 5g。實(shí)施例4 采用乙醇/乙酸為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,乙醇/乙酸混合溶劑40ml (乙醇乙酸體積比1 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C )析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量乙醇洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. 5g。實(shí)施例5 采用甲醇/乙酸/水為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非0. 5g，甲醇/乙酸混合溶劑45ml (甲醇乙酸體積比0.8 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)，而后緩慢滴加45ml水析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C 繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量水洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A 濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. 45g。實(shí)施例6 采用乙醇/乙酸/水為溶劑制備他達(dá)拉非晶型A在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,乙醇/乙酸混合溶劑40ml (乙醇乙酸體積比1 1)。加熱至83-85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)，而后緩慢滴加40ml水析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C 繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，使用少量水洗滌，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A 濕品。將他達(dá)拉非晶型A濕品在50-55°C干燥，得到他達(dá)拉非晶型A干品0. Sg。參考實(shí)施例采用乙酸為溶劑制備他達(dá)拉非乙酸溶劑化物在IOOml圓底燒瓶中，加入他達(dá)拉非1. Og,乙酸13ml。加熱至83_85°C，得到他達(dá)拉非的澄清溶液，繼續(xù)攪拌30-60分鐘。將此溶液自然冷卻至室溫(25-30°C)析晶。將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C繼續(xù)攪拌30-60分鐘進(jìn)一步析晶。過濾，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非乙酸溶劑化物濕品0. 6g。
權(quán)利要求
1.一種制備他達(dá)拉非晶型A的方法，其特征在于結(jié)晶溶劑為C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑或C1-C4醇、乙酸與水的三元混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中C1-C4醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中甲醇與乙酸的混合溶劑的體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比為17. 5 45ml/g，其中甲醇和乙酸的體積比為0.4 1 0. 8 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中乙醇與乙酸的二元混合溶劑的體積與他達(dá)拉非的質(zhì)量比為20 40ml/g，其中乙醇和乙酸的體積比為1 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中三元混合溶劑中加入的水的體積優(yōu)選為C1-C4醇和乙酸的體積之和。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟a)將他達(dá)拉非加入到C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑中，加熱得到他達(dá)拉非的澄清溶液；b)將此溶液自然冷卻至室溫析晶；c)將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C，繼續(xù)攪拌析晶；d)過濾，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品；e)干燥將得到他達(dá)拉非晶型A干品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟a)將他達(dá)拉非加入到C1-C4醇、乙酸的二元混合溶劑中，加熱得到他達(dá)拉非的澄清溶液；b)將此溶液自然冷卻至室溫；c)緩慢滴加水析晶；d)將此溶液進(jìn)一步冷卻到-5-0°C，繼續(xù)攪拌析晶；e)過濾，抽干溶劑，得到他達(dá)拉非晶型A濕品；f)干燥得到他達(dá)拉非晶型A干品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備他達(dá)拉非晶型A的方法，其特征在于結(jié)晶溶劑為C1-C4醇與乙酸的二元混合溶劑或C1-C4醇、乙酸與水的三元混合溶劑。本發(fā)明使用混合溶劑體系，使結(jié)晶溶劑使用量大幅減少，同時也簡化干燥過程，減少了酸性物質(zhì)對設(shè)備的腐蝕。
文檔編號C07D471/14GK102367253SQ201110290260
公開日2012年3月7日 申請日期2011年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月20日
發(fā)明者姜橋, 汪偉 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司