專利名稱：控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種葉酸生產(chǎn)方法，特別是涉及一種在葉酸生產(chǎn)過(guò)程中控制葉酸成品中蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
葉酸(C19H19N7O6)屬于維生素的基本品種，為抗貧血藥，應(yīng)用于飼料醫(yī)藥和食品等領(lǐng)域。葉酸一般是一種淡橙黃色結(jié)晶或者薄片，約250°C碳化變暗，易溶于乙醇、碳酸堿溶液寸。葉酸以在植物綠葉中含量豐富故名。在動(dòng)物組織中以肝臟含葉酸最豐富。起初系從肝臟中提取，現(xiàn)在多采用合成法生產(chǎn)(參照公開號(hào)分別為CN101973995A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)、公告號(hào)為CN10118232;3B、CN101323614B的中國(guó)發(fā)明專利)，而且也有科學(xué)家在嘗試?yán)眉?xì)菌生產(chǎn)葉酸的方法(公開號(hào)為CN1149626A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng))。作為生產(chǎn)葉酸的現(xiàn)有合成法一般步驟如下(1)生產(chǎn)制備葉酸粗品生產(chǎn)用中間產(chǎn)物，作為該中間產(chǎn)物，根據(jù)生產(chǎn)廠家的不同，有時(shí)該中間產(chǎn)物有所不同，比如有的工廠使用N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽兩種中間產(chǎn)物來(lái)制備葉酸粗品(此法乃傳統(tǒng)合成方法)，而有的廠家利用對(duì)氨基苯甲酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來(lái)生產(chǎn)葉酸粗品(安徽一家公司在用)，還有的廠家使用N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來(lái)生產(chǎn)葉酸粗品。O)、粗品生產(chǎn)利用上述葉酸生產(chǎn)用中間產(chǎn)物在粗品反應(yīng)罐中反應(yīng)，經(jīng)壓濾后得到粗品；(3)、酸溶工藝在酸溶水析罐中用酸液溶解粗品，將溶解后的粗品經(jīng)水析、壓濾得到酸提物；、堿溶、精制工藝堿溶步驟在堿溶反應(yīng)罐內(nèi)將酸提物加水?dāng)嚢瑁?0_100°C用堿液調(diào)節(jié)的PH值至 9. 0-9. 5，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟澄清的堿溶濾液進(jìn)入精制成鹽鍋，在98士2°C、用稀鹽酸調(diào)節(jié)精制成鹽鍋內(nèi)料液PH值為3. 0-3. 5 ；將料液降溫至55士2°C，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7， 離心甩濾，然后干燥物料，即得成品。其中，在上述酸溶過(guò)程中，有用鹽酸進(jìn)行酸溶工藝的，比如申請(qǐng)?zhí)枮?010231213. 8 的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)，也有用硫酸進(jìn)行酸溶工藝的，比如申請(qǐng)?zhí)枮?00810055491. 4的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)。采用硫酸與采用鹽酸相比，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)效果更好，并且會(huì)降低生產(chǎn)成本(硫酸的單耗低于鹽酸的單耗)。葉酸成品在進(jìn)入歐盟市場(chǎng)的時(shí)候，歐洲藥典有一項(xiàng)嚴(yán)格的質(zhì)量要求，即葉酸成品中雜質(zhì)蝶酸的含量< 0. 6%。而目前上述傳統(tǒng)方法生產(chǎn)的葉酸，尤其是在通過(guò)采用硫酸進(jìn)行酸溶的工藝得到的葉酸成品中，往往葉酸成品中雜質(zhì)蝶酸的含量方面不符合此要求，而由于葉酸的結(jié)構(gòu)由蝶酸(pteroic acid)和谷氨酸結(jié)合構(gòu)成，葉酸和蝶酸雖然在分子結(jié)構(gòu)上有一定的差異，但是由于這兩種物質(zhì)的理化性質(zhì)相似，所以要想除去葉酸中的蝶酸非常困難， 需經(jīng)過(guò)多次精制才能降低其在葉酸中的含量，但多次精制會(huì)使得葉酸收率大大降低，相應(yīng)地導(dǎo)致葉酸的生產(chǎn)成本大大提高。

發(fā)明內(nèi)容
為了降低成品葉酸中蝶酸的含量，我們對(duì)葉酸的整個(gè)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)在葉酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制備過(guò)程中出現(xiàn)的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的時(shí)候出現(xiàn)。根據(jù)此認(rèn)識(shí)，我們將控制蝶酸含量的技術(shù)重點(diǎn)放在了對(duì)酸溶過(guò)程的研究上，終于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題之所在，就是粗品酸溶水析過(guò)程中稀硫酸的濃度過(guò)高，導(dǎo)致一部分葉酸被氧化成了蝶酸，為此我們?cè)诒ＷC產(chǎn)品質(zhì)量和收率的情況下，把稀硫酸的濃度進(jìn)行了降低，終于生產(chǎn)出符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質(zhì)蝶酸的含量< 0. 6% )。即本發(fā)明為了實(shí)現(xiàn)降低成品葉酸中蝶酸的含量，提供一種控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，該葉酸生產(chǎn)方法包括如下的工藝步驟粗品生產(chǎn)步驟利用葉酸生產(chǎn)用的中間產(chǎn)物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25% 35%之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經(jīng)水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對(duì)所述酸提物進(jìn)行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對(duì)所述堿溶濾液進(jìn)行精制得到葉酸成品。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度在以上，更優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度在32%以下，最優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度為30%。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選在所述酸溶步驟中，以公斤為計(jì)量單位的所述葉酸粗品的質(zhì)量與以升為計(jì)量單位的所述稀硫酸的量比例在1 1.5 1 2.1之間，更優(yōu)選該比例為1 1.8。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選所述葉酸生產(chǎn)用的中間產(chǎn)物包括N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、對(duì)氨基苯甲酸、三氯丙酮，制取所述葉酸粗品時(shí)選用所述中間產(chǎn)物中的兩種或者兩種以上。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選所述堿溶、精制步驟包括如下兩個(gè)步驟堿溶步驟在堿溶反應(yīng)容器內(nèi)將酸提物加水?dāng)嚢璧玫剿鏊崽嵛锖退鏊幕旌衔?，在一定溫度條件下，用堿液調(diào)節(jié)所述混合物的PH值，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟將澄清的所述堿溶濾液加入精制成鹽容器，在一定溫度條件下，用稀鹽酸或者CP鹽酸調(diào)節(jié)所述堿溶濾液的PH值成鹽；所述精制成鹽容器內(nèi)物料析出；將所述物料降溫、并抽濾烘干，即得葉酸成品。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選在所述堿溶步驟中加熱所述混合物達(dá)到90 102°C時(shí)用堿液將所述混合物的PH值調(diào)節(jié)至9. 0 9. 5，壓濾得到堿溶濾液；在所述精制步驟在所述堿溶濾液溫度達(dá)95 100°C時(shí)、用CP鹽酸調(diào)節(jié)所述精制成鹽容器內(nèi)料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至57°C以下，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得葉酸成品。在上述葉酸生產(chǎn)方法中，優(yōu)選在所述堿溶步驟中，所述混合物是通過(guò)將所述酸提
5物加到60 80°C的水中得到的，并且，在所述混合物的溫度加熱到98 102°C時(shí)用堿液調(diào)節(jié)所述混合物的PH值至9. 0 9. 5，所述堿液的液堿含量大于等于30%，在所述精制步驟 在所述堿溶濾液溫度達(dá)98士2°C時(shí)、用CP鹽酸調(diào)節(jié)所述精制成鹽容器內(nèi)料液PH值為3. 0 3 · 5 ο
具體實(shí)施例方式為了降低成品葉酸中蝶酸的含量，我們對(duì)葉酸的整個(gè)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)在葉酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制備過(guò)程中出現(xiàn)的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的時(shí)候出現(xiàn)。根據(jù)此認(rèn)識(shí)，我們將控制蝶酸含量的技術(shù)重點(diǎn)放在了對(duì)粗品生產(chǎn)以及酸溶過(guò)程的研究上，尤其是酸溶過(guò)程。終于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題之所在，就是粗品酸溶水析過(guò)程中稀硫酸的濃度過(guò)高，導(dǎo)致一部分葉酸被氧化成了蝶酸，由于硫酸的氧化能力是與其酸濃度相關(guān)聯(lián)的，一般情況下，酸濃度越高，氧化能力越強(qiáng)，酸濃度越低，氧化能力越弱，基于此認(rèn)識(shí)，為了降低葉酸被氧化成蝶酸的可能性，本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為應(yīng)當(dāng)嘗試降低酸溶工藝中使用的稀硫酸的濃度?；诖苏J(rèn)識(shí)，為此我們?cè)诒ＷC產(chǎn)品質(zhì)量和收率的情況下，把稀硫酸的濃度由 45%降低到30% (質(zhì)量含量)，終于生產(chǎn)出符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質(zhì)蝶酸的含量
^ 0. 6% ) ο基于上述研究發(fā)現(xiàn)成果，為了控制葉酸中的蝶酸含量使其達(dá)到歐洲藥典的要求， 本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行了改進(jìn)，詳細(xì)來(lái)說(shuō)，是改進(jìn)了現(xiàn)有工藝中的酸溶工藝。整體論述如下。作為生產(chǎn)制備葉酸粗品的中間產(chǎn)物，正如背景技術(shù)部分所述，生產(chǎn)廠家不同，該中間產(chǎn)物有所不同。下面的論述雖然以其中一種為例進(jìn)行說(shuō)明，但并不代表本發(fā)明所要保護(hù)的葉酸生產(chǎn)方法只適用于使用例示的中間產(chǎn)物來(lái)制備葉酸粗品，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)想到的，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。以下對(duì)各個(gè)工藝的舉例也相同。(1)、粗品生產(chǎn)利用對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5_三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來(lái)生產(chǎn)葉酸粗品在粗品反應(yīng)罐中反應(yīng)，經(jīng)壓濾后得到粗品；壓濾后生成的廢液進(jìn)行脫色吸附處理，可用于后續(xù)循環(huán)利用。(2)、酸溶工藝在酸溶水析灌中用稀硫酸的酸液溶解粗品，將溶解后的粗品經(jīng)水析、壓濾得到酸提物。在此酸溶工藝中，所用的稀硫酸的酸濃度(質(zhì)量含量)要求在35%以下，25%以上，更優(yōu)選在觀 32%之間，其目的就是為了降低酸溶液對(duì)葉酸粗品的氧化能力。上述工藝中，之所以將酸濃度限制在25% 35%之間，是因?yàn)槿绻釢舛雀哂?35%,則被氧化成蝶酸的葉酸量就會(huì)增加，導(dǎo)致葉酸成品中所含的蝶酸量增加，不符合歐洲藥典的檢驗(yàn)要求；而如果硫酸濃度低于25%，則無(wú)法完成溶解葉酸粗品進(jìn)而水析獲得酸提物的功能。作為在酸溶工藝中應(yīng)用的上述濃度要求的稀硫酸溶液，可以在酸溶工藝前準(zhǔn)備好。既可以用濃硫酸配制濃度在25 % 35 %之間尤其是30 %左右的稀硫酸，也可以使用在市場(chǎng)上出售的濃度在25% 35%之間尤其是30%的稀硫酸。
利用濃硫酸配制符合要求的稀硫酸時(shí)的一個(gè)具體操作舉例為將250L濃硫酸(質(zhì)量濃度大于等于92. 5% )泵入濃硫酸高位罐，在稀硫酸配制罐中加入1000L的水，啟動(dòng)攪拌，將濃硫酸慢慢加入稀硫酸配制罐中同時(shí)開夾套水降溫，配制完畢將已配好的稀硫酸 (質(zhì)量濃度為30% )用真空抽入稀硫酸高位計(jì)量罐中備用。具體的酸溶工藝為在酸溶罐內(nèi)投入已備好的濕粗品700-900KG，然后將葉酸粗品與稀硫酸按照葉酸粗品的質(zhì)量(單位Kg)與硫酸的體積(單位升)之間成一定比例關(guān)系的方式緩慢加入計(jì)量好的稀硫酸，加完酸開始攪拌，直至粗品全溶且無(wú)塊狀物出現(xiàn)。至于該比例，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，需要根據(jù)客戶的需求(一般為蝶酸含量之外的其他要求)來(lái)定。客戶有時(shí)需要例如USP23(符合美國(guó)藥典23版的)的、有時(shí)需要USP32 的，還有的要EP (歐洲藥典)的，生產(chǎn)工藝和化驗(yàn)項(xiàng)目也需要根據(jù)客戶的需求進(jìn)行微調(diào)整， 比如用不同的稀硫酸加入比例生產(chǎn)不同品質(zhì)需求的葉酸。從進(jìn)一步降低蝶酸含量的角度出發(fā)，優(yōu)選該比例一般在1 1.5 1 2.1之間，特別優(yōu)選是1 1.8左右。(3)、堿溶工藝在堿溶反應(yīng)罐內(nèi)加入飲用水2000L，開攪拌，打開堿溶罐夾套蒸汽閥門進(jìn)行加熱，當(dāng)罐內(nèi)溫度達(dá)到60 80°C，更優(yōu)選是在70°C左右時(shí)加入80 100KG酸提物，繼續(xù)加熱至90 102°C，更優(yōu)選是98 102°C，用堿液(優(yōu)選液堿含量> 30%的堿液) 調(diào)節(jié)PH值至9. 0 9. 5，保溫1小時(shí)，加入活性炭脫色，脫色完畢壓濾得到堿溶濾液。(4)、精制工藝澄清的堿溶濾液進(jìn)入精制罐，然后開攪拌及夾套蒸汽閥門，將堿液加熱到95°C 100°C的溫度范圍，比如98士2°C，用稀酸(優(yōu)選是比如稀鹽酸(工業(yè)鹽酸) 或者CP鹽酸)調(diào)節(jié)精制罐內(nèi)料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至55 士 2°C或者說(shuō)57°C 以下，更優(yōu)選是以下，物料析出；待物料析出后，將物料放入靜濾池中靜濾，當(dāng)靜濾池?zé)o液體后，加入適量純化水洗滌至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得成品(葉酸濕
口 、
m ) ο上述提及的CP鹽酸是一種分析純鹽酸，外觀為無(wú)色透明有刺激性臭味的液體，質(zhì)量含量在36-38 % (g/g)，要求鐵鹽< 0. 0001%,重金屬< 0. 002 %，而稀鹽酸就是所謂的工業(yè)鹽酸，外觀為無(wú)色或黃色透明有刺激性臭味的液體，質(zhì)量含量為> 31 %，對(duì)其中雜質(zhì)沒(méi)有要求，考慮到本工序是精制工序，且使用CP鹽酸更不易帶入其他雜質(zhì)，所以在上述精制工藝中更優(yōu)選使用CP鹽酸。經(jīng)對(duì)由此生產(chǎn)的葉酸成品進(jìn)行檢驗(yàn)得知，通過(guò)上述工藝得到的成品葉酸中的雜質(zhì)蝶酸的含量為0. 5%，與傳統(tǒng)的使用較高濃度的稀硫酸進(jìn)行酸溶來(lái)生產(chǎn)葉酸的制備方法中雜質(zhì)蝶酸的含量在1. 0 1. 5%相比，雜質(zhì)蝶酸的含量大大降低，滿足了歐洲藥典的要求； 而且葉酸的成品收率與傳統(tǒng)工藝相比，傳統(tǒng)的使用較高濃度的稀硫酸進(jìn)行酸溶來(lái)生產(chǎn)葉酸的制備方法的葉酸收率在52. 5 53. 5%之間，而本發(fā)明替換成濃度較低的稀硫酸后葉酸收率在53-53. 5%之間，由此看來(lái)，葉酸收率雖然沒(méi)有大大提高，但至少也沒(méi)有明顯降低。發(fā)明效果通過(guò)采用低濃度的稀硫酸來(lái)進(jìn)行葉酸粗品的酸溶工藝，減少了葉酸被氧化成蝶酸的可能，降低了成品葉酸中蝶酸的含量，使產(chǎn)品能夠符合歐洲藥典的嚴(yán)格要求，為葉酸產(chǎn)品打入歐洲市場(chǎng)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，同時(shí)由于使用的稀硫酸的酸濃度的降低，也降低了硫酸的單耗，降低了產(chǎn)品的成本，增強(qiáng)了產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。
權(quán)利要求
1.一種控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，該葉酸生產(chǎn)方法包括如下的工藝步驟粗品生產(chǎn)步驟利用葉酸生產(chǎn)用的中間產(chǎn)物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25% 35%之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經(jīng)水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對(duì)所述酸提物進(jìn)行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對(duì)所述堿溶濾液進(jìn)行精制得到葉酸成品。
2.如權(quán)利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度在以上。
3.如權(quán)利要求2所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度在32%以下。
4.如權(quán)利要求3所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度為30%。
5.如權(quán)利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述酸溶步驟中，以公斤為計(jì)量單位的所述葉酸粗品的質(zhì)量與以升為計(jì)量單位的所述稀硫酸的量比例在1 1.5 1 2.1之間。
6.如權(quán)利要求5所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述葉酸粗品與所述稀硫酸之間的量比例為1 1.8。
7.如權(quán)利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，所述葉酸生產(chǎn)用的中間產(chǎn)物包括N-對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、對(duì)氨基苯甲酸、三氯丙酮，制取所述葉酸粗品時(shí)選用所述中間產(chǎn)物中的兩種或者兩種以上。
8.如權(quán)利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述堿溶、精制步驟包括如下兩個(gè)步驟堿溶步驟在堿溶反應(yīng)容器內(nèi)將所述酸提物加水?dāng)嚢璧玫剿鏊崽嵛锖退鏊幕旌衔?，在一定溫度條件下，用堿液調(diào)節(jié)所述混合物的PH值，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟將澄清的所述堿溶濾液加入精制成鹽容器，在一定溫度條件下，用稀鹽酸或者CP鹽酸調(diào)節(jié)所述堿溶濾液的PH值成鹽；所述精制成鹽容器內(nèi)物料析出；將所述物料降溫、并抽濾烘干，即得葉酸成品。
9.如權(quán)利要求8所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述堿溶步驟中加熱所述混合物達(dá)到90 102°C時(shí)用堿液將所述混合物的PH值調(diào)節(jié)至9. 0 9. 5，壓濾得到堿溶濾液；在所述精制步驟中在所述堿溶濾液溫度達(dá)95 100°C時(shí)、用CP鹽酸調(diào)節(jié)所述精制成鹽容器內(nèi)料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至57°C以下，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得葉酸成品。
10.如權(quán)利要求9所述的控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述堿溶步驟中，所述混合物是通過(guò)將所述酸提物加到60 80°C的水中得到的，并且，在所述混合物的溫度加熱到98 102°C時(shí)用堿液調(diào)節(jié)所述混合物的PH值至9. 0 9. 5， 所述堿液的液堿含量大于等于30%，在所述精制步驟中在所述堿溶濾液溫度達(dá)98士2°C時(shí)、用CP鹽酸調(diào)節(jié)所述精制成鹽容器內(nèi)料液PH值為3.0 3. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種控制蝶酸含量的葉酸生產(chǎn)方法，其特征在于，該葉酸生產(chǎn)方法包括如下的工藝步驟粗品生產(chǎn)步驟利用葉酸生產(chǎn)用的中間產(chǎn)物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25％～35％之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經(jīng)水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對(duì)所述酸提物進(jìn)行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對(duì)所述堿溶濾液進(jìn)行精制成鹽得到葉酸成品。即通過(guò)降低稀硫酸的濃度，生產(chǎn)出了符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質(zhì)蝶酸的含量≤0.6％)，降低了葉酸的生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D475/04GK102432610SQ20111029088
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者劉向軍, 劉曉蓮, 張志強(qiáng), 張磊, 徐亞威, 蔡頌公, 賈樹紅, 辛秀彪, 陳劍芳, 馬勝義 申請(qǐng)人:河北冀衡(集團(tuán))藥業(yè)有限公司