專利名稱：一種頭孢地嗪鈉的制備方法
一種頭孢地嗪鈉的制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)胃腸外給藥制劑的頭孢地嗪鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢地嗪鈉是由德國赫斯特公司和法國羅塞爾公司共同開發(fā)的第三代注射用頭孢菌素類抗生素，同時也是世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，1990年首次在日本上市，臨床上主要用于敏感細菌引起的感染，如上、下泌尿道感染，下呼吸道感染， 淋病等。頭孢地嗪鈉的化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式為C20H18N6Na2O7S4,分子量為628. 64。
目前市場上的頭孢地嗪鈉制劑主要為注射用頭孢地嗪鈉，劑型為粉針劑，給藥途徑為靜脈注射、靜脈滴注和肌肉注射。作為胃腸外給藥的制劑，其原料藥的安全性顯得尤為重要，因此對注射級頭孢地嗪鈉原料藥的質(zhì)量往往要求較高，特別是在純度方面。頭孢地嗪鈉對光和熱，尤其是濕熱不穩(wěn)定，儲存過程中易發(fā)生含量降低，雜質(zhì)增加，顏色加深等現(xiàn)象， 對藥物使用的安全性產(chǎn)生不良影響。因此，在生產(chǎn)注射用頭孢地嗪鈉時如果能獲得純度更高，穩(wěn)定性更佳的頭孢地嗪鈉原料藥，將大大提高制劑使用的安全性。
由于頭孢地嗪鈉在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床應(yīng)用會引發(fā)安全性問題，因此目前注射用頭孢地嗪鈉的制備工藝均采用直接無菌分裝，這就要求藥物粉末具有良好的流動性，機械分裝易于控制，以保證制劑成品的裝量差異符合要求。影響粉末流動性的因 素包括粉末晶形、含水量、吸潮、機械設(shè)備性能等。目前市售的頭孢地嗪鈉原料藥多為極細粉末，流動性差，不利于機械分裝和裝量控制；并且，其臨界相對濕度低，常常在RH40% 或以下，易吸潮，這就需要通過額外的除濕設(shè)備來嚴(yán)格控制分裝車間的濕度水平至該臨界相對濕度以下，從而導(dǎo)致了設(shè)備和動力成本的增加，尤其是在濕度較高的夏天；另外，分裝速度也需要盡量的快，以減少原料藥在空氣中的暴露時間，保證制劑成品質(zhì)量，從而增加了操作難度。
因此，需要獲得一種純度更高，穩(wěn)定性更佳，并且具有良好的流動性和較高的臨界相對濕度，適用于工業(yè)化生產(chǎn)胃腸外給藥制劑的頭孢地嗪鈉。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)胃腸外給藥制劑的頭孢地嗪鈉的制備方法，具體而言，本發(fā)明的頭孢地嗪鈉的制備方法包括以下步驟(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，干燥即得。
所述頭孢地嗪鈉粗品可以是通過人工合成途徑得到的頭孢地嗪鈉粗品，也可以是市售頭孢地嗪鈉原料。
所述干燥可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何一種干燥方法來完成，包括噴霧干燥、冷凍干燥、真空干燥、熱風(fēng)循環(huán)干燥、流化床干燥、氣流干燥等。干燥優(yōu)選在30-60°C進行。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為 I 1-1.5 3-5。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1. 5 : 3。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為 1:1:3。
上述制備方法中，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比 1:1:5。
上述制備方法中，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的O. 1-1%。
上述制備方法中，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的O. 1-0. 5%。
上述制備方法中，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的O. 3%。
本發(fā)明提供的頭孢地嗪鈉的制備方法，在特定的溶劑和條件下，通過結(jié)晶的方式提高了頭孢地嗪鈉的純度，改善了頭孢地嗪鈉的穩(wěn)定性，更重要的是，通過該方法獲得的頭孢地嗪鈉具有良好的流動性，特別適合于工業(yè)上通過無菌分裝制備頭孢地嗪鈉的胃腸外給藥制劑，并且，所述頭孢地嗪鈉具有較高的臨界相對濕度，這便降低了在工業(yè)化生產(chǎn)頭孢地嗪鈉的胃腸外給藥制劑時對環(huán)境濕度和分裝完成時間的苛刻要求，從而降低了 生產(chǎn)成本和操作難度，具有良好的應(yīng)用前景。


圖1本發(fā)明與市售品的吸濕曲線具體實施方式
以下結(jié)合具體實施例和實驗例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1(1)將頭孢地嗪鈉粗品(市售頭孢地嗪鈉)加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1.5 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.3%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在40°C真空干燥5小時左右，即得成品。
實施例2(I)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1.5 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.5%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在40°C真空干燥5小時左右，即得成品。
實施例3(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1.5 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.1%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在40°C真空干燥5小時左右，即得成品。
實施例4(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1.5 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積1%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在40°C真空干燥5小時左右，即得成品。
實施例5(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 3，在45- 50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.3%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在45°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例6(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.5%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25 °C恒溫結(jié)晶，過濾，在45 °C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例7(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.1%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25 °C恒溫結(jié)晶，過濾，在45 °C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例8(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 3，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積1.0%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在45°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例9(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 5，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液； (2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.3%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在50°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例10(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 5，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.5%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在50°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例11(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 5，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積O.1%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在50°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實施例12(1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，其中頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 5，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液；(2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加入添加量為溶液總體積1.0%的活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液；(3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，在50°C真空干燥3小時左右，即得成品。
實驗例I取實施例1的頭孢地嗪鈉，對外觀性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、聚合物和含量等指標(biāo)進行檢測，并與未經(jīng)本發(fā)明的方法結(jié)晶純化的市售頭孢地嗪鈉進行比較。
各項指標(biāo)的測定方法如下。
性狀目視檢測。
水分照水分測定法(中國藥典2005版二部附錄VIII M第一法A)測定。
有關(guān)物質(zhì)取本品適量，精密稱定,加流動相溶解并稀釋制成每Iml含O. 5mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液；精密量取該溶液1ml，置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度， 搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液20 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20% 25%。再精密量取供試品溶液20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，與對照溶液主峰面積比較，最大單個雜質(zhì)不得過1. O%，總雜質(zhì)量不得過1. 5%。
頭孢地嗪聚合物照分子排阻色譜法(中國藥典2005版二部附錄V H)測定。
色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗用葡聚糖凝膠G-1O (40 120 μ m)為填充劑；玻璃柱內(nèi)徑1. 3 1. 6cm,柱高度30 40cm,柱溫25°C。以ρΗ8· O的O. 3mol/L磷酸鹽緩沖液〔 O. 3mol/L磷酸氫二鈉溶液-O. 3mol/L磷酸二氫鈉溶液(61 :39)〕為流動相A，以水為流動相 B，流速約為每分鐘1. 5ml，檢測波長為254nm。分別以流動相A、B為流動相，取O. lmg/ml藍色葡聚糖2000溶液200 μ I，注入液相色譜儀，理論板數(shù)以藍色葡聚糖2000峰計算均不得低于700。拖尾因子均應(yīng)小于2. O。在兩種流動相系統(tǒng)中藍色葡聚糖2000峰保留時間的比值應(yīng)在O. 93 1. 07之間，對照溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍色葡聚糖2000峰的保留時間的比值應(yīng)在O. 93 1. 07之間。另以流動相B為流動相，精密量取對照溶液200 μ 1，連續(xù)進樣5次，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5. 0%。
對照溶液的制備取頭孢地嗪對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含100 μ g的溶液。
測定法取裝量差異項下的內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加水溶解并定量稀釋制成每Iml含頭孢地嗪鈉20mg的溶液，搖勻，立即精密量取200 μ I注入液相色譜儀，以流動相A為流動相進行測定，記錄色譜圖。另精密量取對照溶液200 μ I注入液相色譜儀，以流動相B 為流動相，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，含頭孢地嗪聚合物以頭孢地嗪計，不得過O. 3%。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀O. 87g與無水磷酸氫二鈉O. 22g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻)-乙腈(920 80)為流動相；檢測波長為215nm。理論板數(shù)按頭孢地嗪峰計算應(yīng)不低于1200，頭孢地嗪峰與相鄰雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
測定法取裝量差異項下的內(nèi)容物，精密稱取約25mg，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取頭孢地嗪對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中頭孢地嗪(C2tlH2tlN6O7S4)的含量。
檢測結(jié)果見下表
權(quán)利要求
1.一種頭孢地嗪鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)將頭孢地嗪鈉粗品加入水和正丁醇的混合溶劑中，在45-50°C加熱攪拌至溶解，得到頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液； (2)脫色處理在頭孢地嗪鈉的水-正丁醇溶液中加活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質(zhì)，得到脫色液； (3)將脫色液降溫至20-25°C，并在20-25°C恒溫結(jié)晶，過濾，干燥即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1-1.5 3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1: 1.5 : 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1:3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的頭孢地嗪鈉粗品、水和正丁醇的重量份比為1:1 : 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的0. 1-1%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的0. 1-0. 5%o
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的活性炭添加量為溶液總體積的0. 3%。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)胃腸外給藥制劑的頭孢地嗪鈉的制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及頭孢地嗪鈉的結(jié)晶純化方法，該方法在特定的溶劑和條件下，通過結(jié)晶的方式提高了頭孢地嗪鈉的純度，改善了頭孢地嗪鈉的穩(wěn)定性，更重要的是，通過該方法獲得的頭孢地嗪鈉具有良好的流動性和較高的臨界相對濕度，特別適合于工業(yè)上通過無菌分裝制備頭孢地嗪鈉的胃腸外給藥制劑，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07D501/12GK103012435SQ20111029565
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者鄭偉 申請人:遼寧海思科制藥有限公司