專利名稱：吉非替尼中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吉非替尼的中間體化合物，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇鹽酸鹽水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
吉非替尼是阿斯利康制藥公司開發(fā)的靶向抗腫瘤藥物，用于EGFR突變的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線、二線和三線治療用藥。CN1182421A公開了吉非替尼化合物結(jié)構(gòu)，以及吉非替尼的制備方法，該專利將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)首先在甲醇中用濃氫氧化銨水溶液中室溫反應(yīng)17h，然后100°C反應(yīng)1. 5h，降溫冷卻分離得到4- (3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(II)，使用化合物II，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇作
為中間體制備吉非替尼，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.一種吉非替尼中間體I，結(jié)構(gòu)式如下
2.—種權(quán)利要求1所述的吉非替尼中間體I的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X射線粉末衍射在27. 2±0. 2°，31.6±0. 2°有特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吉非替尼中間體I的晶型，其特征在于，DSC檢測失水溫度區(qū)間為 52. 53-100. 36°C，分解溫度區(qū)間為 197. 12-242. 37。。。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的吉非替尼中間體I的制備方法，步驟如下 室溫下，將4- (3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯加入有機(jī)溶劑中，加入堿性物質(zhì)反應(yīng)，攪拌反應(yīng)20-45min后加入濃鹽酸,調(diào)節(jié)pH至酸性,加熱至回流，降至室溫，過濾，干燥，得產(chǎn)品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉非替尼中間體I的制備方法，其特征在于，所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉非替尼中間體I的制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇或正丙醇或異丙醇或正丁醇或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉非替尼中間體I的制備方法，其特征在于，4-(3_氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯與堿性物質(zhì)的摩爾比為1:1 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉非替尼中間體I的制備方法，其特征在于，調(diào)節(jié)至酸性時(shí)pH為I 3。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吉非替尼中間體I，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇鹽酸鹽水合物及其制備方法。中間體I經(jīng)X-射線粉末衍射檢測，確定為一種晶體形狀，其優(yōu)點(diǎn)在于，該晶型收率高，純度高，能夠有效去除現(xiàn)有工藝難以去除的雜質(zhì)，對(duì)于制備高純度吉非替尼有十分積極的意義，并且制備工藝簡單，十分適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/94GK103030599SQ20111030191
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月9日
發(fā)明者冷傳新, 李燕, 林棟 , 范傳文, 倪剛, 張少寧 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司