專利名稱：氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氘代的ω- 二苯基脲及衍生物以及含該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知的ω - 二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在W02000/042012 中公開(kāi)了一類ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治療癌癥以及相關(guān)疾病中的用途。ω - 二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發(fā)現(xiàn)是c_RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發(fā)現(xiàn)它還能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2 (VEGFR-幻、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長(zhǎng)因子-β (PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des 2002 ；8 :2255-2257)，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar，是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項(xiàng)針對(duì)晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現(xiàn)，2005年12月被FDA快速批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，2006年11月在中國(guó)上市。然而，本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)對(duì)raf激酶有抑制活性、或更好藥效學(xué)性能的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類新型的具有raf激酶抑制活性和更好藥效學(xué)性能的化合物及其用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的氘代的ω-二苯基脲化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
權(quán)利要求
1. 一種用于制備氘代二苯基脲的中間體，其特征在于，所述的中間體是N-(l，l，l-氘代甲基)苯并丁二酰亞胺，
2.一種如權(quán)利要求1所述的中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟通過(guò)以下反應(yīng)制備
3.一種制備1，1，1_三氘代甲胺鹽的方法，其特征在于，包括步驟通過(guò)以下反應(yīng)制備 1，1，1-三氘代甲胺鹽
4. 一種制備式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(al)將1，1，1-三氘代甲胺鹽酸鹽通過(guò)以下反應(yīng)，從而形成式3化合物
5. 一種權(quán)利要求1所述的中間體的用途，其特征在于，用作制備氘代二苯基脲或式3所示化合物的中間體
6. 一種式3所示的化合物，
7. —種式3化合物的用途，其特征在于，用作制備氘代二苯基脲或式5所示化合物的中
8. —種式5所示的化合物，
9. 一種制備式5化合物的方法，其特征在于，包括步驟通過(guò)以下反應(yīng)制備式5化合物
10.一種式5化合物的用途，其特征在于，用作制備氘代二苯基脲的中間體。
11.如權(quán)利要求5或7或10所述的用途，其特征在于，所述的氘代二苯基脲為式⑴化
12. —種4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)_苯氧基)-2-(Ν-Γ，1，，Γ-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4307的制備方法，其特征在于，包括以下步驟通過(guò)以下反應(yīng)制備
13. —種式(I)所示的氘代的ω-二苯基脲化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽 R2R4R5 O
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R1是Cl；R2是CF3 ；和R6是^3。
15.一種氘代的ω-二苯基脲化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-Ν，-(442-(Ν-Γ，1，，Γ -三氘甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲，并且附加條件是所述化合物不包括N-(4-氯-3-(三氟甲基) 苯基)-N，-(4-(2-(N15-lMM'-三氘甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲。
16.一種氘代的ω-二苯基脲化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是Ν-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-Ν，-(442-(Ν-Γ，1，，Γ -三氘甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲，并且所述的化合物是用實(shí)施例1所述的方法制備的。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有以下特征 ESI-HRMSm/z =C21H13D3ClF3N4O3,計(jì)算值 467. 11，測(cè)量值 490. 07(M+Na)+。
18.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟將藥學(xué)上可接受的載體與權(quán)利要求13-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行混合，從而形成藥物組合物。
19.一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求13-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.一種權(quán)利要求13-17中任一所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抑制磷酸激酶(如raf激酶)的藥物組合物；更佳地，所述的藥物組合物用于治療和預(yù)防以下疾病癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及含有藥物學(xué)上可接受的載體和氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的氘代二苯基脲可用于治療和預(yù)防癌癥以及相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07C211/04GK102516154SQ201110302329
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者吳國(guó)璋 申請(qǐng)人:蘇州澤璟生物制藥有限公司