專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及ー種用于合成硼替佐米的中間體R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酷的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硼替佐米(又名萬(wàn)珂)，英文名為Bortezomib，化學(xué)名稱(chēng)為[(1R)_3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟 a)將3-甲基丁醛I與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯II進(jìn)行加成反應(yīng)，得到(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯III; b)將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯III進(jìn)行磺酰化或鹵化反應(yīng)，得到(I位羥基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯IV或(I位羥基被鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯V ； c)將(I位羥基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯IV或(I位羥基被鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯V與R-(+)-l-苯乙胺進(jìn)行氨基化反應(yīng)，得到(R)-3-甲基-N- ((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯VI ； d)將(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯VI進(jìn)行催化氫化脫芐反應(yīng)，得到(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII ； e)對(duì)(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體VII進(jìn)行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中間體R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯VIII ； 上述合成路線如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟a)中所述的3-甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯進(jìn)行的加成反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行將3-甲基丁醛、催化劑和雙聯(lián)頻那醇硼酸酯加入反應(yīng)容器中，加入有機(jī)溶劑A，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸干溶劑；所述催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅或醋酸銅；所述有機(jī)溶劑A為苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、環(huán)己烷或四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于3_甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯的摩爾比為1:1 1: 3 ;3_甲基丁醛與催化劑的摩爾比為I 0. Ol 1: 0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟b)中所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯進(jìn)行的磺酰化反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯、有機(jī)溶劑B和有機(jī)堿加入反應(yīng)容器中，在O 10°c將磺?；噭┑渭尤敕磻?yīng)容器中，在O 40°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行后處理；所述的有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與有機(jī)堿的摩爾比為1:1 1: 2;所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與磺?；噭┑哪柋葹?:1 1: 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的有機(jī)堿為三乙胺或吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的磺酰化試劑為甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟b)中所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯進(jìn)行的鹵化反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行將(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯和有機(jī)溶劑C加入反應(yīng)容器中，在O 10°C將鹵化試劑滴加入反應(yīng)容器中，滴畢回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸干溶劑；所述的有機(jī)溶劑C為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的(1-羥基-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與鹵化試劑的摩爾比為1:1 1: 3。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的鹵化試劑為三氯氧磷、三溴氧磷、五氯化磷、五溴化磷、二氯亞砜或草酰氯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟c)中所述的(I位羥基被磺酰酯化或鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯與R-(+)-1-苯乙胺進(jìn)行的氨基化反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行將R-(+)-1-苯乙胺、縛酸劑和有機(jī)溶劑D加入反應(yīng)容器中，在0 5°C將(I位羥基被磺酰酯化或鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯滴加入反應(yīng)容器中，滴畢在10 40°C攪拌12 24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行后處理；所述的有機(jī)溶劑D為甲醇、乙醇、DMF、丙酮、甲苯或二氯甲烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的R-(+)_l-苯乙胺與(I位羥基被磺酰酯化或鹵代的-3-甲基)丁基-頻那醇硼酸酯的摩爾比為1:1 1: 2。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的縛酸劑為三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化銫一水合物與活化的粉末4A分子篩的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的活化的粉末4A分子篩是指將4A分子篩在300 350°C干燥2 4小時(shí)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟d)中所述的(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯進(jìn)行的催化氫化脫芐反應(yīng)按照如下步驟進(jìn)行將(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯、加氫催化劑和有機(jī)溶劑E加入到高壓釜中，進(jìn)行氮?dú)庵脫Q和氫氣置換后通入氫氣，在20 100°C、0.1 0. 5MPa下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，濾掉催化劑，蒸干濾液中的溶劑；所述的有機(jī)溶劑E為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基頻那醇硼酸酯與加氫催化劑的摩爾比為1: O. Ol 1: O.1。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的加氫催化劑為鈕炭或氫氧化鈕。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于，步驟e)中所述的對(duì)(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體進(jìn)行的拆分按照如下步驟進(jìn)行將(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體、D-(-)酒石酸或D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸及溶劑F加入反應(yīng)容器中，在20°C至回流溫度，攪拌至固體全部溶解，自然冷卻到室溫，靜置12 24小時(shí)后濾出固體，再用無(wú)水甲醇重結(jié)晶二次，將得到的固體溶于無(wú)水乙醇中，然后在體系溫度低于5°C下調(diào)節(jié)體系的pH = 9. 5 10. 5，過(guò)濾除去固體，減壓蒸干濾液中的溶劑；所述的溶劑F為甲醇、乙醇、異丙醇或水。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，其特征在于所述的(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的混旋體與D-(-)酒石酸或D-(+)_ 二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:1 1: 2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備用于合成硼替佐米的中間體的方法，包括以3-甲基丁醛與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯進(jìn)行加成反應(yīng)，再進(jìn)行磺酰化或鹵化反應(yīng)，與R-(+)-1-苯乙胺進(jìn)行氨基化反應(yīng)，進(jìn)行催化氫化脫芐反應(yīng)，最后進(jìn)行混旋體拆分。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的用于合成硼替佐米的中間體R-(1-氨基-3-甲基)丁基頻那醇硼酸酯的制備方法，不僅具有原料價(jià)廉易得、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)，關(guān)鍵是使用本發(fā)明制備得到的中間體合成硼替佐米，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析分離就能很容易的得到高光學(xué)純度的硼替佐米，符合硼替佐米工業(yè)化生產(chǎn)的要求，具有顯著效果和經(jīng)濟(jì)實(shí)用性。
文檔編號(hào)C07F5/02GK103044467SQ20111031245
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者高河勇, 陳琳, 李長(zhǎng)文 申請(qǐng)人:重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司