專利名稱：五元環(huán)肽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種五元環(huán)肽的合成方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
海洋生物種類繁多，其生存環(huán)境與陸生生物有著顯著的差異。因此，海洋生物具有不同于陸生生物的化學(xué)性質(zhì)。海洋生物中肽類化合物，特別是環(huán)肽類化合物，在抗腫瘤、 抗病毒、抗菌以及酶抑制劑活性方面顯示了巨大的開發(fā)潛力。這方面的研究一直是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究中最吸引人、最活躍的領(lǐng)域之一。海鞘屬于脊索動物門，在海洋生物中，海鞘是種類較豐富的被囊動物，約有2000多個品種，海鞘中含有許多重要的生理活性物質(zhì)， 是除海綿外具有顯著藥理活性物質(zhì)的重要來源。海鞘中含有的肽類化合物以抗腫瘤活性為主。從結(jié)構(gòu)上看，這些肽多數(shù)具有大環(huán)內(nèi)酰胺或環(huán)酯肽的骨架；有的還含有雙鍵或雜環(huán)的局部結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種五元環(huán)肽的合成方法。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，一種具有通式(I)的五元環(huán)肽
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的五元環(huán)肽
2.如權(quán)利要求1所述的五元環(huán)肽，其特征是所述R1 &為具有一個或多個取代基的烷基、羥基烷基、羥基芳基、氨基烷基、氨基芳基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基團，所述取代基選自烷氧基、羥基、商原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、?；Ⅴ０坊蝓Ｑ趸?。
3.如權(quán)利要求1所述的五元環(huán)肽，其特征是所述R7為具有一個或多個取代基的氫原子、羥基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜環(huán)基團，所述取代基選自烷氧基、羥基、商原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，采用以下步驟制備(1)向IOmmol的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鳥氨酸中加入4 6mmol 的4- 二甲氨基吡啶、20 30mmol甲醇，一起溶于20 30mL有機溶劑；在冰水浴的條件下邊攪拌邊加入10 20mmol 二環(huán)己基碳二亞胺，加入后繼續(xù)攪拌0. 5 2小時，升溫至室溫后繼續(xù)攪拌14 18h，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min ；將得到的反應(yīng)液過濾后，將過濾得到的濾液旋干；向旋干后得到的殘留物中加入70 IOOmL乙酸乙酯，再分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，洗滌后得到的有機層用無水硫酸鈉干燥4 他，干燥后的有機層經(jīng)過濾后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干，得到化合物2 ；(2)將化合物2加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5 2小時，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，旋干后得到的殘留物用硅膠柱進(jìn)行純化， 得到化合物3 ；(3)將化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、縮合劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下加入N，N- 二異丙基乙胺，化合物3、N- (9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、 縮合劑和N，N-二異丙基乙胺的當(dāng)量比為1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol 的化合物3中N，N-二甲基甲酰胺的加入量為2 5mL，攪拌反應(yīng)14 18h，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min ；將反應(yīng)液用飽和鹽水，乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取得到的有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，洗滌得到的有機層用無水硫酸鈉干燥6 8h， 過濾后旋干，將旋干后得到的產(chǎn)物研磨，得到化合物4 ；(4)將化合物4加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5 2小時，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，旋干后得到的殘留物用硅膠柱純化，得到化合物5 ；(5)將化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基異丁酸、縮合劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中， 在冰水浴條件下加入N，N- 二異丙基乙胺，化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基異丁酸、縮合劑和N，N-二異丙基乙胺的當(dāng)量比為1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol化合物5中N，N- 二甲基甲酰胺的加入量為2 5mL，攪拌14 18h，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn) /min;將反應(yīng)液用飽和鹽水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取得到的有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，得到的有機層用無水硫酸鈉干燥6 他，過濾后旋干， 將旋干后得到的產(chǎn)物研磨，得到化合物6 ；(6)將化合物6加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5 2小時，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，得到的殘留物用硅膠柱純化，得到化合物 7 ；(7)將化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)異亮氨酸、縮合劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下加入N，N-二異丙基乙胺，化合物7、N-(9-芴甲氧羰基)異亮氨酸、縮合劑和 N，N-二異丙基乙胺的當(dāng)量比為1 2.0 2. 7 1.0 1.5 1. 4 2. 0，Immol化合物7 中N，N- 二甲基甲酰胺的加入量為2 5mL，攪拌14 18h，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min ； 將反應(yīng)液用飽和鹽水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取得到的有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，得到的有機層用無水硫酸鈉干燥6 8h，過濾后旋干，將旋干后得到的產(chǎn)物用硅膠柱純化，得到化合物8 ；(8)將化合物8加入到20 60mL含20% 50%哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5 2小時，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，得到的殘留物用硅膠柱純化，得到化合物 9 ；(9)將反丁烯二酸加入到四氫呋喃中，攪拌條件下加入二環(huán)己基碳二亞胺，加入完畢繼續(xù)攪拌0. 5 1. 5小時，得到混合物；將混合物加入到化合物9的二氯甲烷溶液中，攪拌 14 18h，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min ；所述反丁烯二酸、二環(huán)己基碳二亞胺與化合物9的二氯甲烷溶液的當(dāng)量比為1.5 2.0 0.7 1.0 1，Ig反丁烯二酸中四氫呋喃的用量為30 40mL，化合物9的二氯甲烷溶液的濃度為0. 03 0. 09mmol/mL ；將反應(yīng)液旋干，將旋干后得到的殘留物用硅膠柱純化，得到化合物10 ；(10)將Immol的化合物10加入到80 150mL含飽和氯化氫氣體的乙酸乙酯溶液中， 在冰水浴條件下攪拌0. 5 1. 5小時，再在室溫下繼續(xù)攪拌1 池，攪拌速度為80 120 轉(zhuǎn)/min ；將反應(yīng)液旋干，將旋干后得到的殘留物和4 Smmol的縮合劑一起加入到N，N- 二甲基甲酰胺中，在攪拌條件下加入6 9mmol的N，N- 二異丙基乙胺，Ig化合物10中N， N- 二甲基甲酰胺的用量為100 200mL ；加入完畢后繼續(xù)攪拌3 7天，攪拌速度為80 120轉(zhuǎn)/min ；將得到的反應(yīng)液用飽和鹽水、乙酸乙酯萃取，得到的有機層用飽和鹽水進(jìn)行洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥6 8h，過濾后旋干，得到的殘留物用硅膠柱純化，即得到所述的五元環(huán)肽。
5.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，所述縮合劑為2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯和/或N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑。
6.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，所述旋干操作在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行，濃縮壓力為0. 01 0. 04MPa，溫度為；35 55°C。
7.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，步驟(1)中，所述4-二甲氨基吡啶可以用三乙胺或N，N-二異丙基乙胺代替。
8.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，步驟(1)中，所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈或三氯甲烷。
9.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，步驟(1)中，所述鹽酸溶液的當(dāng)量濃度為1. 0 3. ON。
10.如權(quán)利要求4所述的五元環(huán)肽的制備方法，其特征是，步驟(3)、(5)、(7)中，所述鹽酸溶液的當(dāng)量濃度為0. 5 5. ON。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種五元環(huán)肽的制備方法，特征是，該制備方法以保護的鳥氨酸為起始原料，先對其羧基端進(jìn)行保護，脫除氨基端保護后與保護的D-苯丙氨酸縮合，再脫除D-苯丙氨酸的氨基保護基，之后依次與氨基異丁酸、異亮氨酸和反丁烯二酸縮合，將鳥氨酸側(cè)鏈的氨基保護基脫除，最后與反丁烯二酸端的游離羧基進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到五元環(huán)肽。本發(fā)明所述的合成方法以保護的鳥氨酸為起始原料，先對其羧基端進(jìn)行保護，脫除氨基端保護后與保護的D-苯丙氨酸縮合，再脫除D-苯丙氨酸的氨基保護基，之后依次與氨基異丁酸、異亮氨酸和反丁烯二酸縮合，將鳥氨酸側(cè)鏈的氨基保護基脫除，最后與反丁烯二酸端的游離羧基進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到五元環(huán)肽。
文檔編號C07K5/103GK102443048SQ20111031487
公開日2012年5月9日 申請日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者徐信保, 王瓊, 龔喜 申請人:江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司