專利名稱：一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機中間體的合成領域，涉及一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法。
背景技術：
非天然手性α -氨基酸不僅是一類重要的有機合成中的手性前體，同時作為多肽和蛋白質(zhì)的結構單元，具有多種生物活性，而且在生命的起源與進化過程中發(fā)揮著重要的作用。目前，世界各國對含有非天然氨基酸骨架的多肽類藥物的研究十分廣泛，這些藥物多用于鎮(zhèn)痛、抗菌、消炎、提高免疫力、抑制細胞生長和抗腫瘤等方面，很多藥物己經(jīng)進入臨床研究階段。更重要的是氨基酸的構型對其所組成的多肽或蛋白質(zhì)的生物活性具有至關重要的影響，因而如何高效地合成光學純的α-非天然氨基酸，對于新藥研發(fā)而言一直是一項極其關鍵且需迫切解決的重要課題。盡管已有諸多方法用于手性氨基酸的不對稱合成，但是各種方法均各有局限。最為經(jīng)典的Wrecker反應及其他設計氰基轉換的各種方法，是目前較為常用的方法之一，此類方法中需要用到各類氰基供體，這些氰基供體雖然廉價但毒性極大，且操作不當即會引其劇毒的極易揮發(fā)性的氫氰酸泄漏，其應用受到了極大限制。另外最為常用的方法是用各類手性模板通過手性誘導構建手性氨基酸的手性碳，但此類方法均涉及模板的合成、模板-前體的合成以及去除模板等繁瑣步驟，為避免所構建的手性中心消旋須嚴格苛刻的操作流程，制備成本高且耗時耗力，有的還需要化學計量的重金屬離子作為模板的必要成分， 其分離純化存在極大的弊端，所造成的重金屬離子殘留及廢液廢料污染等問題大大限制了類方法的應用。手性亞磺?；且活悆?yōu)秀的手性誘導基團和氨基的保護基。此類試劑已成功工業(yè)化生產(chǎn)且成本較低，作為氨基的保護基能夠在酸性條件下方便的脫除，并可對其進行有效的回收再利用。因而以其制備所得手性亞磺酰酯亞胺是用于制備手性氨基酸的理想試劑。 制備所得到的手性氨基酸酯的酯基和N-亞磺?；稍诓煌l件下選擇性地脫除，因而可以方便的制備羧基或氨基裸露手性氨基酸衍生物，從而更為方便的應用于多肽合成中。但是由于手性亞磺酰酯亞胺中同時存在亞磺酰亞胺基團和酯基團，必須選用恰當?shù)脑噭┎趴蛇x擇性的使其對亞磺酰亞胺基團加成而避免對酯基團加成，從而達到制備手性氨基酸及其衍生物的目的?，F(xiàn)有的以亞磺酰酯亞胺為原料的氨基酸制備方法中存在各類弊端，從而嚴重制約了這些方法的應用。Franklin A. Davis 等人O； Org. Chem. 1999，64, 3396-3397)公開了一種燒基(或芳基)氯化鎂格式試劑對手性亞磺酰酯亞胺加成制備手性α-氨基酸及其衍生物的方法。該方法中需要用大大過量(兩倍量)的烷基或芳基氯化鎂格式試劑才可得到較理想的結果，更重要的是(1)不具有普遍的適用性，即為獲得不同的手性α-氨基酸及其衍生物，在使用不同的烷基(或芳基)氯化鎂格式試劑時，必須添加等化學劑量的BF3 ·0Ε 2或等化學計量的二烷基(或芳基)鋅作為必要的輔助試劑，但是兩種輔助試劑的選擇毫無規(guī)律，極大地制約了該方法的應用；(2) BF3 · OEt2具有極強的腐蝕性和揮發(fā)性，必須在苛刻的條件下謹慎使用和處理，且價格昂貴，這大大限制了該方法的廣泛使用；(3) 二烷基(或芳基)鋅的制備較為繁瑣，且該類試劑對氧氣和水極為敏感，甚至少量空氣或潮氣即可引起著火或爆炸，將其作為必要的輔助試劑也使得該方法的應用受到了極大地限制。上述弊端使得該方法不能成為手性α-氨基酸及其衍生物的普遍通用的一般性制備方法。Ronald Grigg 等人(TfeiraAeiZro/ 2006，62，12159 - 12171)公開了一種 Pd/ln/ Cu多金屬聯(lián)合催化的烯丙基金屬試劑對手性亞磺酰酯亞胺加成制備烯丙基手性α -氨基酸及其衍生物的方法。雖然產(chǎn)率和立體選擇性相對較好，但是該方法的應用方面具有如下弊端(1)僅適用于烯丙基手性α-氨基酸及其衍生物的制備，而無法用于制備其他手性 α -氨基酸及其衍生物，因此其應用受到極大限制；(2)必要催化劑之一為貴金屬鈀，價格昂貴，成本較高；(3)依賴于價格昂貴且制備繁瑣的碘代化合物為原料，使該方法的工業(yè)化應用受到很大限制；(4)另一原料為丙二烯氣體，且制備過程需要長時間(24小時)加熱才能進行，因而該方法必須在苛刻的操作下才可完成，對其應用造成了很大的限制。Jonathan A. Ellman 等人O； Am. Chem. Soc. 2006，128，6304-6305)公開了一種Imodium (I)催化芳基硼酸對手性亞磺酰酯亞胺加成獲得芳基氨基酸衍生物的方法， 此后XiYan Lu等人(你盡 Lett. 2007，9，3077-3080 -,Adv. Synth. Catal. 2008，350， M9-253)又公開了一種I^lladium (II)催化芳基硼酸對手性亞磺酰酯亞胺加成獲得芳基氨基酸衍生物的方法。這兩種方法僅限于制備手性芳基氨基酸衍生物的合成，不具有普遍適用性。加成反應需要長時間加熱進行才可取代理想結果，且需要用到價格昂貴的Mi和Pd 催化劑，而且需要用到繁瑣制備的芳基硼酸試劑，這些弊端亦大大限制了此類方法的工業(yè)化應用。Bang-Guo Wei 等人(TfeiraAei/ro/ Zeit 2008，49，6195-6197)公開了一種由 Ni (aCaC)2催化烷基商化鋅試劑對手性亞磺酰酯亞胺加成獲得氨基酸衍生物的方法。但是該方法有諸多弊端無法用于手性α-氨基酸及其衍生物的制備(1)僅限于獲得消旋的叔丁基α-氨基酸衍生物；(2)涉及手性亞磺?；娜〈w移，從而導致手性亞磺?；鶡o法通過手性誘導獲得手性α -氨基酸衍生物，而是得到消旋的產(chǎn)物。OddR. Gautun 等人(及/r. J. Org. Chem. 2008，4871 - 4876)公開了一種用化學劑量TMSOTf促進的手性亞磺酰酯亞胺的不對稱Friedel-Crafts反應獲得氨基酸衍生物的方法。但是該方法也具有嚴重缺點導致無法作為手性α-氨基酸及其衍生物的一般制備方法(1)適用范圍極其有限，僅用于制備吡咯、噻吩、吲哚或?qū)籽趸交却祟悩O其富電子的芳基取代的手性α-氨基酸及其衍生物，而無法用于弱電子供體芳基取代的或脂肪基取代的手性α -氨基酸及其衍生物的制備；(2)需要化學計量的TMSOTf作為必要的反應促進劑，但是該試劑價格昂貴，使得該方法成本極高；(3)非對映選擇性低且反應時間長， 無法高效高立體選擇性的獲得手性α -氨基酸及其衍生物；(4) Franklin A. Davis等人報道表明單純的將SiCl2和烷基(或芳基)氯化鎂格式試劑聯(lián)合使用不能用于該方法的使用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中存在的缺陷，提供一種用鹵代物金屬試劑對手性亞磺酰酯亞胺一步加成反應制備手性α-氨基酸衍生物的方法。本發(fā)明制備手性α -氨基酸衍生物的方法，是先將手性亞磺酰酯亞胺化合物加入到有機溶劑中，再在_78°C 40°C下加入鹵代物金屬試劑，反應0. 2 2小時；反應結束后，加入氯化銨溶液淬滅；水相用有機溶劑萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，經(jīng)硅膠柱色譜用石油醚和乙酸乙酯(體積比為2:廣1:1)純化，得到手性α-氨基酸衍生物。所述手性亞磺酰酯亞胺化合物的結構式如下
權利要求
1.一種手性α-氨基酸衍生物的方法，是先將手性亞磺酰酯亞胺化合物加入到有機溶劑中，再在_78°C 40°C下加入鹵代物金屬試劑，反應0. Π小時；反應結束后，加入氯化銨溶液淬滅；水相用有機溶劑萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，經(jīng)硅膠柱色譜用石油醚和乙酸乙酯純化，得到手性α-氨基酸衍生物。
2.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亞磺酰酯亞胺化合物的結構式如下
3.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述鹵代物金屬試劑的結構式如下
4.如權利要求2或3所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述取代的苯基或取代的芐基的結構式如下其中R4, R5, R6> R7、&為彼此獨立的為氫原子，鹵素，氰基，硝基，(CfC6)_烷基，至少一個鹵原子取代的(C1 C6)_烷基，(C1 C6)_烷氧基，至少一個鹵原子取代的(C1 C6)_烷氧基，(C2 C6)-鏈烯基，(C2 C6)-鏈炔基，(C3 C8)-環(huán)烷基，(C1 C6)-烷氧基羰氧基， (C1 C6)_烷基羰氧基，(C1 C4)_烷硫基，(C1 C4)_烷基亞硫酰基，(C1 C4)-烷基磺?；?(CrC6)-烷氧基-(CrC6)-烷基，氨基，單(CrC6)-烷基氨基，二 -N, N- (CfC6)-烷基氨基；η為0或1。
5.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亞磺酰酯亞胺化合物與鹵代物金屬試劑的摩爾比例為1 0.5 1 :3。
6.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述鹵代物金屬試劑的濃度為0. Γο. 2mmol/mL。
7.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述有機溶劑為苯、 甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚。
8.如權利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述硅膠柱色譜純化中，石油醚和乙酸乙酯的體積比為2:廣1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性α-氨基酸衍生物的制備方法，屬于有機中間體合成領域。本發(fā)明利用手性亞磺酰酯亞胺化合物與鹵代物金屬試劑為原料，通過一步加成反應即可得到各類不同取代的手性α-氨基酸衍生物，其工藝簡單，非對映選擇性高，反應條件溫和，合成速度快，產(chǎn)率高，成本低；所用原料廉價易得，對光、熱的化學性質(zhì)穩(wěn)定，能夠避免貴重金屬及劇毒品的使用、產(chǎn)生，具有顯著的操作安全性；具有普遍適用性，可用于各類不同取代的手性α-氨基酸及其衍生物的制備，對于有機中間體合成、非天然手性α-氨基酸的合成以及多肽藥物研發(fā)具有極其重要的應用價值。
文檔編號C07D317/30GK102408287SQ20111032702
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權日2011年10月25日
發(fā)明者伏旭, 林利, 王銳 申請人:蘭州大學