專利名稱：通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳烴烷基化的方法，特別是一種通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法。
背景技術(shù)：
烷基化反應(yīng)作為一種重要的合成手段，廣泛應(yīng)用于許多化工生產(chǎn)和藥物中間體的合成上。工業(yè)中合成烷基苯的方法主要是以苯和烯烴為原料，使用自制鋁催化劑 (CN90103279. 4)，分子篩(沸石)(CN99102571. 7)，綠土粘土 (CN01804283. X)等作為催化齊U，且大多在高溫高壓條件下完成烷基化作用。由于該法所用催化劑制備復(fù)雜，所得產(chǎn)品副產(chǎn)物較多，因此其應(yīng)用一般只在煉油工業(yè)，具有很大的局限性。雜環(huán)芳烴的烷基化涉及的范圍則比較廣泛，主要應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、工業(yè)產(chǎn)品等的合成上，例如3-乙基吡啶可作為香料，烷基化的咪唑可用于合成治療胃腸道疾病的藥物。目前制備烷基吡啶最常見的合成方法是醛氨法(CN200910063599.2)，即在催化劑作用下，使用醛氨氣相合成烷基吡啶，該法同樣存在催化劑制備復(fù)雜，需要高溫焙燒，烷基化反應(yīng)溫度很高等缺點(diǎn)。以上烷基化方法，存在催化劑制備繁雜，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)品中含有較多副產(chǎn)物等缺點(diǎn)，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的弊端，亟待找到一條操作簡(jiǎn)便，條件溫和，產(chǎn)物純度高且適合規(guī)?；a(chǎn)的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法。—種通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，選用已經(jīng)在市場(chǎng)上商業(yè)化的或者易制備的鹵代芳烴Ar-X為主原料，其中Ar為苯環(huán)或C4 C8的雜環(huán)芳烴，X 為I或Br或Cl，經(jīng)過(guò)與格氏試劑RMgX偶聯(lián)得到最終產(chǎn)物Ar_R，其中Ar為苯環(huán)或C4 C8 的雜環(huán)芳烴，X為I或Br或Cl，R為Cl C5的烷基或者C3 C6的環(huán)烷基。本發(fā)明的技術(shù)方案通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向反應(yīng)容器中加入金屬催化劑、主原料Ar-X和醚類溶劑，其中Ar為苯環(huán)或 C4 C8的雜環(huán)芳烴，X為I或Br或Cl，醚類溶劑用量為每克Ar-X 1 10mL，Ar-X與金屬催化劑的摩爾比為1 0. 03 0. 1，反應(yīng)溫度為-10°C 10°C ；(2)向反應(yīng)容器中滴加格氏試劑RMgX，其中R為Cl C5的烷基或者C3 C6的環(huán)烷基，Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. 0 2. 0，滴畢，保持步驟(1)中所述反應(yīng)溫度至 HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；(3)向反應(yīng)容器中加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，氯化銨溶液用量為每克Ar-X 2 6mL ；
(4)將步驟3所得體系用醚類溶劑萃取一次，醚類溶劑用量為每克Ar-X 2 6mL， 分液得到有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮至無(wú)餾分，即得產(chǎn)品Ar-R。
上述所說(shuō)的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克Ar-X 2 8mL，Ar_X與金屬催化劑的摩爾比為1 0. 04 0. 09，反應(yīng)溫度為_5°C 5°C ；所說(shuō)的步驟⑵中Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. 2 1. 8 ；所說(shuō)的步驟(3)中氯化銨溶液用量為每克Ar-X 3 5mL ；上述所說(shuō)的步驟中醚類溶劑用量為每克Ar-X 3 5mL。
上述所說(shuō)的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克Ar-X 4 6mL ；Ar-X與金屬催化劑的摩爾比為1 0. 05 0. 08 ；反應(yīng)溫度為0°C 5°C ；所說(shuō)的步驟⑵中Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. 3 1. 6 ；所說(shuō)的步驟(3)所說(shuō)的氯化銨溶液用量為每克Ar-X 4 5ml ；所說(shuō)的步驟中醚類溶劑用量為每克Ar-X 4 5mL。
上述所說(shuō)的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、1，4 二氧六環(huán)或苯甲醚。
上述所說(shuō)的金屬催化劑為三氯化鐵、氯化鋰、碘化鋰、氯化亞酮、氧化亞銅、氧化鐵、二氯化錳或二氧化錳。
上述所說(shuō)的格氏試劑RMgX是濃度為10% 15%的格氏試劑RMgX。
上述所說(shuō)的醚類溶劑是四氫呋喃。
上述所說(shuō)的金屬催化劑是二氯化錳。
上述所說(shuō)的格氏試劑RMgX是濃度為12%的格氏試劑RMgX。
本發(fā)明的優(yōu)越性1、本發(fā)明采用金屬催化芳烴烷基化，所用金屬催化劑成本低廉， 并且能夠有效地抑制反應(yīng)過(guò)程中的異構(gòu)化，從而大大提高反應(yīng)收率；2、本發(fā)明采用的原料均為商業(yè)化的原料或者易制備的原料，價(jià)格便宜；可以滿足規(guī)?；a(chǎn)的需要；3、本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，收率穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，為工業(yè)化生產(chǎn)烷基芳烴提供了一種新的思路和方法。

圖1 本發(fā)明所涉通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程。
結(jié)合圖1可以更加直觀的理解上述發(fā)明的技術(shù)方案。具體實(shí)施例方式
對(duì)于實(shí)施方式中出現(xiàn)的區(qū)間范圍，是由于在一次試驗(yàn)中溫度隨反應(yīng)過(guò)程的進(jìn)行會(huì)出現(xiàn)一定的浮動(dòng)，其表述是化工合成領(lǐng)域的常規(guī)表述。
實(shí)施例1
一種制備2-環(huán)丙基吡啶的方法，其特征在于具體制備步驟如下
(1)向2L反應(yīng)瓶中依次加入氧化亞銅1.9g(0. 03eq)，2_氯吡啶50g(0. 44mol, leq) ,1,4- 二氧六環(huán) 50mL(lmL/g)，降溫至-10士2°C。
(2)向反應(yīng)瓶中滴加環(huán)丙基氯化鎂格氏試劑462g(l. Oeq, 10 % )，滴畢， 于-10士2°C保溫至HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。4
(3)向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液100mU2mL/g)終止反應(yīng)。(4)將步驟(3)所得體系用1，4-二氧六環(huán)100mU2mL/g)萃取一次，分液得到有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮至無(wú)餾分，得產(chǎn)品35. 68g，收率68%，HPLC純度99. 0%。所得產(chǎn)品的核磁數(shù)據(jù)如下H-WR (300MHZ，CDC13)，δ 1. 24&0. 99(環(huán)丙基-CH2上的H)，δ 2. 22 (環(huán)丙基-CH上的H)，5 7.29(吡啶環(huán)3位上的H), 5 7.67(吡啶環(huán)4位上的 H), δ 7. 16 (吡啶環(huán)5位上的H), 5 8.62(吡啶環(huán)6位上的H)實(shí)施例2 一種制備3-甲基吲哚的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向200L反應(yīng)釜中依次加入氯化鋰108g(0. Ieq)，3_溴吲哚5kg5mol， leq)，苯甲醚 50kg (10mL/g)，降溫至 10士2°C。(2)向反應(yīng)釜中滴加甲基溴化鎂格氏試劑56kg(2.0eq，15%)，滴畢，于10 士 2°C保溫至HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。(3)向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液32kg(6mL/g)終止反應(yīng)。(4)將步驟(3)所得體系用苯甲醚30kg(6mL/g)萃取一次，分液得到有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮至無(wú)餾分，得產(chǎn)品2. 2kg,純度98. 9%，收率66%。所得產(chǎn)品的核磁數(shù)據(jù)如下H-NMR (300MHZ，CDC13)，δ 0. 57&0. 32(環(huán)丙基-CH2上的H)，δ 1.5(環(huán)丙基-CH上的H)，δ 10. 85 (吲哚環(huán)-NH上的H)，5 6.80(吲哚環(huán)上2位的 H)，δ 7. 58 (吲哚環(huán)上4位的H)，δ 6. 97 (吲哚環(huán)上5位的H)，δ 7. 13 (吲哚環(huán)上6位的H)， 5 7. 37 (吲哚環(huán)上7位的H)。實(shí)施例3 一種制備2-異丙基吡啶的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向1000L反應(yīng)釜中依次加入無(wú)水氯化錳1. 9kg (0. 06eq)，2_溴吡啶 40kg(253mol, 1. Oeq)，四氫呋喃 178kg(5mL/g)，降溫至 0士2°C。(2)向反應(yīng)釜中滴加異丙基氯化鎂格氏試劑17^^(1.；3叫，12%)，滴畢，于0士2°C 保溫至HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。(3)向反應(yīng)體系中加入飽和氯化銨溶液170kg(4mL/g)終止反應(yīng)。(4)將步驟( 所得體系用143kg(4mL/g)四氫呋喃萃取一次，分液得到有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮至無(wú)餾分，得產(chǎn)品23. ^g，純度98. 9%，收率77%。所得產(chǎn)品的核磁數(shù)據(jù)如下H-NMR (300MHZ, DMS0)，δ 1.29(異丙基上兩個(gè)甲基的 H)，δ 3. 12 (異丙基上-CH上的H)，δ 7.四(吡啶環(huán)3位的H)，δ 7. 67 (吡啶環(huán)4為上的H)， δ 7. 16 (吡啶環(huán)5位上的H), 5 8.62(吡啶環(huán)上6位的H)。由此可見，本發(fā)明中公開的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的合成方法可以得到純度較高的目標(biāo)產(chǎn)物，所得產(chǎn)品純度穩(wěn)定在98%以上；金屬催化可避免異構(gòu)化的發(fā)生，使收率穩(wěn)定在65% 80%。所述合成方法采用的原料均廉價(jià)易得，化學(xué)條件溫和，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，操作簡(jiǎn)單，是可行的、污染較低的合成工藝，為制備烷基芳烴提供了一種新的思路和方法。
權(quán)利要求
1.通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向反應(yīng)容器中加入金屬催化劑、主原料Ar-χ和醚類溶劑，其中Ar為苯環(huán)或C4 C8的雜環(huán)芳烴，X為I或Br或Cl，醚類溶劑用量為每克Ar-X 1 10mL，Ar-X與金屬催化劑的摩爾比為1 0.03 0. 1，反應(yīng)溫度為-10°C 10°C ；(2)向反應(yīng)容器中滴加格氏試劑RMgX，其中R為Cl C5的烷基或者C3 C6的環(huán)烷基，Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. O 2. 0，滴畢，保持步驟(1)中所述反應(yīng)溫度至HPLC 檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；(3)向反應(yīng)容器中加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，氯化銨溶液用量為每克Ar-X2 6mL;(4)將步驟3所得體系用醚類溶劑萃取一次，醚類溶劑用量為每克Ar-X2 6mL，分液得到有機(jī)相，將有機(jī)相濃縮至無(wú)餾分，即得產(chǎn)品Ar-R。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克Ar-X 2 8mL，Ar-X與金屬催化劑的摩爾比為1 0. 04 0. 09，反應(yīng)溫度為_5°C 5°C ；所說(shuō)的步驟⑵中Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. 2 1. 8 ；所說(shuō)的步驟(3)中氯化銨溶液用量為每克Ar-X 3 5mL ；上述所說(shuō)的步驟中醚類溶劑用量為每克Ar-X 3 5mL。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克Ar-X 4 6mL ；Ar-X與金屬催化劑的摩爾比為1 0. 05 0. 08 ；反應(yīng)溫度為0°C 5°C ；所說(shuō)的步驟⑵中Ar-X與RMgX的摩爾比為1 1. 3 1. 6 ；所說(shuō)的步驟(3)所說(shuō)的氯化銨溶液用量為每克Ar-X 4 5ml ；所說(shuō)的步驟(4)中醚類溶劑用量為每克Ar-X 4 5mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二苯醚、1，4 二氧六環(huán)或苯甲醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的金屬催化劑為三氯化鐵、氯化鋰、碘化鋰、氯化亞酮、氧化亞銅、氧化鐵、二氯化錳或二氧化錳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的格氏試劑RMgX是濃度為10% 15%的格氏試劑RMgX。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的醚類溶劑是四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的金屬催化劑是二氯化錳。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所說(shuō)的通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，其特征在于所說(shuō)的格氏試劑RMgX是濃度為12%的格氏試劑RMgX。
全文摘要
一種通過(guò)金屬催化格氏試劑和鹵代芳烴偶聯(lián)引入烷基的方法，選用已經(jīng)在市場(chǎng)上商業(yè)化的或者易制備的鹵代芳烴Ar-X為主原料，其中Ar為苯環(huán)或C4～C8的雜環(huán)芳烴，X為I或Br或Cl，經(jīng)過(guò)與格氏試劑RMgX偶聯(lián)得到最終產(chǎn)物Ar-R，其中Ar為苯環(huán)或C4～C8的雜環(huán)芳烴，X為I或Br或Cl，R為C1～C5的烷基或者C3～C6的環(huán)烷基。該合成方法采用的原料均廉價(jià)易得，化學(xué)條件溫和，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，操作簡(jiǎn)單，是可行的、污染較低的合成工藝，為制備烷基芳烴提供了一種新的思路和方法。
文檔編號(hào)C07B49/00GK102516001SQ20111032752
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者周炎, 洪浩, 陳朝勇 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司