專利名稱：包含β-氨基的DPP-IV抑制劑及其制備方法以及用于預(yù)防和治療糖尿病或肥胖癥的含有所 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氨基的雜環(huán)化合物，其生物利用度高且對于二肽基肽酶 IV(以下稱為“DPP-IV”)具有良好的抑制活性。本發(fā)明還涉及一種包含相同的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV在本文中縮寫為DPP-IV(在別處有時縮寫為DP-IV、DP_4或 DAP-IV)，同時可由分類EC. 3. 4. 14. 5而獲知。二肽基肽酶IV是一種絲氨酸蛋白酶 (Barrett A. J.等人，Arch. Biochem. Biophys.，1995，247-250)，能夠?qū)?N 末端的二肽從以序列H-Xaa-Pro-Y或H-Xaa-Ala-Y起始的肽上切割下來，其中Xaa代表任意親脂性氨基酸， Pro 代表脯氨酸，Ala 代表丙氨酸(Heins J.等人，Biochim. et Biophys. Acta，1988，161)。 DPP-IV廣泛分布于并發(fā)現(xiàn)存在于各種哺乳動物組織諸如腎、肝和小腸中(Hegen M.等人， J. Immunol.，1990，四08-2914)。DPP-IV最初被認(rèn)定為膜結(jié)合蛋白。近來又發(fā)現(xiàn)一種可溶的形式(Duke-Cohan J. S.等人，J. Biol. Chem.，1995，14107-14114)。根據(jù)最近發(fā)表的研究和報道顯示，DPP-IV的這一可溶的形式與該酶的膜結(jié)合形式有著相同的結(jié)構(gòu)和功能，并且發(fā)現(xiàn)其在血液中沒有特定的膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Christine D.等人，Eur. J. Biochem.，2000， 5608-5613)。
對DPP-IV最初的興趣集中于其在激活T淋巴細胞中的作用。負責(zé)激活T淋巴細胞的DPP-IV被明確地命名為⑶沈。有報道表明⑶沈可與人類免疫缺陷病毒(HIV)相結(jié)合或是與其發(fā)生相互作用(Guteil W. G.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，1994，6594-6598)，因而有人提出DPP-IV抑制劑在治療AIDS方面可能有一定作用(Doreen Μ. A.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，1996，2745-2748)。
除了參與免疫系統(tǒng)的重要作用之外，DPP-IV的主要功能源于其如上所述的肽分解活性。由于發(fā)現(xiàn)DPP-IV是牽涉到小腸中胰高血糖素樣蛋白-1(以下稱為“GLP-1”)降解中的關(guān)鍵酶，人們對DPP-IV的作用給予了特別的關(guān)注(Mentlein R.等人，Eur. J. Biochem., 1993,829-835) 0 GLP-I是由30個氨基酸組成的肽類激素，其由腸L細胞分泌作為小腸攝入食物的響應(yīng)(Goke R.等人，J. Biol. Chem.，1993，19650-19655)。由于已知 GLP-I 在控制餐后血糖水平方面對胰島素具有加強的效果(Hoist J.J.等人，Diabetes Care，1996， 580-586)，人們假定DPP-IV抑制劑可能在治療II型糖尿病方面同樣可以有效地使用?；谶@一假設(shè)，有一些關(guān)于開發(fā)DPP-IV抑制劑早期形式的報道證明了其在動物實驗中的藥物治療效果(Pauly R. P.等人，Metabolism，1999，385-389)。此外，缺少DPP-IV的小鼠或大鼠維持GLP-I活性和高胰島素水平，使血糖水平降低，這一 DPP-IV基因的基因中斷或基因突變對個體動物的生存并未顯示出顯著的影響(Marguet D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.， 2000,6874-6879)。因此，人們提出DPP-IV作為一種用于治療II型糖尿病的強效治療劑是可行的，這也加快了 DPP-IV抑制劑的研發(fā)。
GLP-I與各種組織中受體的結(jié)合會引起飽腹感(吃飽的感覺)和胃排空的延遲， 并促進胰β-細胞的生長。因此，用于治療II型糖尿病的臨床試驗通過將GLP-I本身進行靜脈給藥正逐漸增加(Verdich C.等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，2001，4382-4389)。 GLP-I 的體內(nèi)半衰期僅為 2 分鐘(Kieffer T. J.等人，Endocrinology, 1995, 3585-3596), 因此，如此短的半衰期成為直接將GLP-I作為治療劑使用的主要障礙。從那以后，眾多的研究小組和研究機構(gòu)針對GLP-I的衍生進行了許多嘗試，結(jié)果是開發(fā)出一種能夠?qū)⑤^短的體內(nèi)半衰期延長的肽，并將其商品化(Deacon C. F.，Diabetes，2004，2181-2189)。然而，這一 GLP-I衍生物由于是注射制劑仍然受到根本性的限制。此外，由于活性GLP-I (7-36)在很短的時間內(nèi)(如2分鐘)被DPP-IV降解并隨后轉(zhuǎn)化為非活性的GLP-I (9-36)的事實，大量的注意力正越來越多地集中于對高效DPP-IV抑制劑的開發(fā)。
開發(fā)DPP-IV抑制劑的開始階段與其他抑制劑的開發(fā)趨勢相類似。也就是說， 大多數(shù)的研究結(jié)果都是關(guān)于底物類似物的。此類底物類似物中具有代表性的一種是作為早期研究的產(chǎn)物所得到的二肽衍生物?；贒PP-IV對于含有特定氨基酸脯氨酸的肽顯示出明顯親和力的事實，該早期研究在具有與脯氨酸(ftx))類似結(jié)構(gòu)的母核上進行 (Chinnaswamy T.等人，J. Biol. Chem.，1990，1476-1483)。脯氨酸類似結(jié)構(gòu)的典型實例包括吡咯烷(pyrrolidide)和噻唑烷(thiazolidide)，以及含有此類對于DPP-IV酶顯示出競爭性可逆抑制活性的母核化合物的衍生物(Augustyns KJL.等人，Eur. J. Med. Chem.，1997， 301-309)。
在如此大量研發(fā)的產(chǎn)物中，對于特定化合物的作用機制和功效進行了不斷的實驗，尤其是Val-Pyr (纈氨酸-吡咯烷)和Ile-Thia (異亮氨酸-噻唑烷)等。特別地，由于Val-Pyr結(jié)構(gòu)對于DPP-IV顯示出相對較弱的抑制活性(Hanne B. R.等人，Nat. Struct. Biol.，2003，19-25)，所以大量的注意力都集中于Ile-Thia，這推動了關(guān)于Ile-Thia化合物衍生物的深入細致的研究和探討。
除了上述研究和探討所關(guān)注和得到的Ile-Thia衍生化合物之外，一種具有突出活性的化合物為由Merck & Co.，he.嘗試開發(fā)的β-氨基酸噻唑烷系列物。然而，根據(jù)在大鼠中進行的藥效實驗和藥物動力學(xué)實驗的結(jié)果，所得到的化合物顯示出生物利用度顯著較低并且在抑制酶活性方面具有明顯的局限性(Jinyou Xu等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2004,4759-4762)。因此，由于存在嚴(yán)重的缺陷，人們中斷了對此類化合物的進一步開發(fā)。
在上述調(diào)查研究的過程中，Merck注意到除了噻唑烷母核之外，β -氨基酸在 DPP-IV抑制活性方面同樣是具有顯著效果的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)被應(yīng)用于用不同的母核化合物代替噻唑烷類母核的方法(Linda L. B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004， 4763-4766)。通過隨后的研究，人們合成出了各種用哌嗪母核代替噻唑烷母核的衍生物， 并進行了藥效測試和藥效學(xué)研究。遺憾的是，Merck的哌嗪衍生物的生物利用度仍然明顯偏低。通過對化合物進行優(yōu)化以克服這一缺陷，人們通過將哌嗪基團修飾成為三唑哌嗪 (triazolopiperazine)基團開發(fā)出了產(chǎn)品MK—0431 (商品名稱JANUVIA)。在2006年獲得美國FDA的新藥批準(zhǔn)后，這一商品目前在市面上有售。而且，繼MK-0431之后，結(jié)合有二氮雜環(huán)庚酮(diaz印anone)基團(七元環(huán))的化合物目前還在開發(fā)之中(W02004037169 ；WO 2005011581 ；WO 2006104997 ；以及 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，49-52)。特別是根據(jù)期刊上所發(fā)表的文章(Bioorg. Med. Chem. Lett. ,2007,49-52)顯示，相比于二氮雜環(huán)庚酮，咪唑酮(五元環(huán))和哌嗪酮(六元環(huán))顯示出顯著較低的體外活性，因而在二氮雜環(huán)庚酮的優(yōu)化方面引起了深入細致的關(guān)注。
[MK-0431]
權(quán)利要求
1.種由式4表示的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述X選自于由下述基團組成的組t-丁氧基、 甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、嗎啉代和t- 丁硫基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述X為t-丁氧基。
4.一種利用如權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物制備由式2表示的化合物的方法，包
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型的含有β-氨基的雜環(huán)化合物、制備所述化合物的方法以及含有相同的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的雜環(huán)化合物顯示出良好的DPP-IV抑制活性和生物利用度，并因此具有預(yù)防或治療與DPP-IV相關(guān)的疾病諸如糖尿病或肥胖癥的用途。
文檔編號C07D241/08GK102516184SQ201110329468
公開日2012年6月27日 申請日期2008年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日
發(fā)明者劉武嬉, 孫文虎, 尹泰鉉, 崔圣賢, 張志勉, 樸間珍, 李在榮, 申昌烈, 郭祐寧, 金興載, 金夏東, 金海鮮, 金美慶, 金舜會, 閔種弼 申請人:東亞制藥株式會社