專利名稱：二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物及其用途，確切地說(shuō)，涉及該類化合物及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑和腫瘤血管破壞劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國(guó)為第一致死病因。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前面臨的重大課題。Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹(shù)中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為⑵-2-甲氧基_5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管破壞活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國(guó)進(jìn)入三期臨床研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報(bào)道，但多數(shù)CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復(fù)雜等缺點(diǎn)。相關(guān)報(bào)道參見(jiàn)Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209;Nam N.H.Current Medicinal Chemistry, 2003， 10， 1697; Tron G.C.， et al.Journal of Medicinal Chemistry, 2006， 49(11)， 3033-3044; Mousset C.， etal.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008， 18(11)， 3266—3271.20世紀(jì)八十年代，世界衛(wèi)生組織認(rèn)可:砸，具有明顯的抗腫瘤作用。砸的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)為:砸是腫瘤細(xì)胞的殺傷劑，砸是腫瘤細(xì)胞的能量阻斷劑，砸是抗腫瘤藥物的藥效增強(qiáng)劑。包含CA-4結(jié)構(gòu)特征的二苯砸醚、二苯砸亞砜、二苯砸砜類化合物及其相關(guān)化合物作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑和腫瘤血管破壞劑的研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
二苯砸醚、二苯砸亞砜、二苯砸砜類化合物，其結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物,其結(jié)構(gòu)如下:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物，其特征在于所述X優(yōu)選硒、硒亞砜。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物，其特征在于:該化合物還包括二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類衍生物所形成的在藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽及其水合物。
4.據(jù)權(quán)利要求3所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物，其特征在于:所形成的在藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽為該衍生物與酸或堿所形成的鹽；所述結(jié)晶水?dāng)?shù)目為0-16中的任意整數(shù)。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物，其特征在于:所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋(píng)果酸；所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氨水、乙醇胺、二乙胺。
6.種如權(quán)利要求1所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物的制備方法，其特征在于: 所述的二苯硒醚類化合物的合成方法如下: O首先制備苯硒酚類化合物負(fù)離子，其制備方法可以有如下三種:①將一種取代苯基重氮鹽與含有二硒二負(fù)離子的溶液反應(yīng)得到對(duì)稱的二苯二硒醚類化合物，之后在有機(jī)溶劑中使用還原劑得到苯硒酚類化合物，再加入堿制成苯硒酚類化合物負(fù)離子；②將一種鹵代苯與鎂反應(yīng)得到相應(yīng)的苯基格氏試劑，之后將其與單質(zhì)硒反應(yīng)得到苯硒酚類化合物負(fù)離子；③將一種鹵代苯與正丁基鋰在低溫下反應(yīng)得到相應(yīng)的芳基鋰，之后將其與單質(zhì)硒反應(yīng)得到苯硒酚類化合物負(fù)離子； 之后將制備好的苯硒酚類化合物負(fù)離子與取代苯基重氮鹽反應(yīng)，制得相應(yīng)的二苯硒醚類化合物； 2)由I)中制備得到的對(duì)稱二苯二硒醚類化合物與苯硼酸類化合物在銅鹽或亞銅鹽的催化下反應(yīng)，制得相應(yīng)的二苯硒醚類化合物。
7.種如權(quán)利要求1所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物的制備方法，其特征在于:所述的二苯硒亞砜類化合物的合成方法如下: 將上述制備的二苯硒醚類化合物使用氧化劑在溶劑中，控制反應(yīng)條件，可氧化為相應(yīng)的二苯硒亞砜類化合物。
8.種如權(quán)利要求1所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物的制備方法，其特征在于:所述的二苯硒砜類化合物的合成方法如下: 將上述制備的二苯硒醚或二苯硒亞砜使用氧化劑在溶劑中，控制反應(yīng)條件，可氧化為相應(yīng)的二苯硒砜類化合物； R4-R8中為酚羥基的化合物，可由相應(yīng)的含有芐氧基或烯丙氧基化合物脫除芐基或烯丙基保護(hù)基來(lái)制備，去除保護(hù)基的試劑為四氯化鈦、三氯化鋁、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼等；或者，由相應(yīng)的含有乙酰氧基、丙酰氧基或丙烯酰氧基的化合物來(lái)制備，脫除上述保護(hù)基的試劑為酸或堿； R4-R8中為氨基的化合物，可由相應(yīng)的含有硝基的化合物還原來(lái)制備，還原劑或還原方法包括四氫鋰鋁、硼氫化鈉、保險(xiǎn)粉、硫酸亞鐵鹽、氯化亞鐵、Pd/C催化氫化、使用蘭尼鎳催化氫化等。
9.據(jù)權(quán)利要求7或8所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物的制備方法，其特征在于:所述的氧化劑選自雙氧水、過(guò)氧苯甲酸、間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧叔丁醇、過(guò)硫酸鉀、臭氧、重鉻酸鉀、高錳酸鉀、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、高碘酸鈉、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡唳鹽；所述的溶劑選自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或它們的任意比例混合物。
10.利要求1-7任何一項(xiàng)所述的二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種二苯硒醚、二苯硒亞砜、二苯硒砜類化合物及其相關(guān)化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示。本發(fā)明還提供了上述結(jié)構(gòu)式所示化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽及水合物，這些在藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽包括該衍生物與酸或堿形成的鹽。藥理活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑和腫瘤血管破壞劑應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07C391/02GK103086935SQ20111033281
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者張為革, 沈杞容, 吳英良, 高訓(xùn)英, 姚飛, 王金紅, 文志勇, 喬佛曉, 孫俊, 齊歡 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)