專利名稱：一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其可藥用鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物領域，具體涉及一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其可藥用鹽的制備方法。
背景技術：
含有亞砜基團的質子泵抑制劑(如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等)能夠有效地抑制胃酸的分泌，被廣泛應用于治療胃酸分泌過多引起的消化道潰瘍性疾病，包括胃潰瘍、腸潰瘍、十二指腸潰瘍等。近年來，含有亞砜基團的質子泵抑制劑的手性藥物表現(xiàn)出良好的藥物動力學、生理活性等優(yōu)點，對其對映體藥物的研究備受關注。US5877192公開了與其消旋體藥物奧美拉唑相比，C )-奧美拉唑具有活性更強、首過代謝小、生物利用度高、作用時間長等優(yōu)點，并且，C )-奧美拉唑的藥代動力學和三周治愈率明顯高于消旋體奧美拉唑。因此，如何有效、高立體選擇性的制備手性亞砜類質子泵抑制劑已經(jīng)成為醫(yī)藥界極其重要的研究課題。近二十年來，手性亞砜類質子泵抑制劑的制備方法主要包括拆分法、生物酶催化氧化法、手性催化劑催化的不對稱氧化法等，其中，拆分法(如DE4035455、W09427988、 W02010072759等)是利用化學物質或生物酶拆分亞砜類質子泵抑制劑的消旋體，得到光學純度的手性亞砜質子泵抑制劑，該方法存在原料咪唑硫醚類化合物的損耗和浪費極大， 生產(chǎn)成本高等缺陷；生物酶催化氧化法(如W09617076)是利用生物酶對相應的咪唑硫醚類化合物進行催化氧化，該方法可以得到較好的催化氧化結果，但存在生產(chǎn)成本較高，難以大規(guī)模生產(chǎn)等缺陷；手性催化劑催化的不對稱氧化法應用比較廣泛，主要利用手性配體與金屬絡合催化硫醚類化合物的不對稱氧化，得到光學活性的手性亞砜質子泵抑制劑，如 US5714504、CN1995037、CN95194956、W02004052881、JACS, 1984， 25， 1049,Tetrahedron Asymmetry 2000, 11，3819等公開了前述技術內容，但該方法存在重金屬殘留、重金屬污染等缺陷。1982年，Davis在文獻JACS，1982，104, M12中首次介紹了樟腦磺酰胺環(huán)氧化合物對硫醚的不對稱氧化反應，并得到了較好的結果；后來，Davis又分別在JACS，1988， 110，8477,JACS, 1992，114，1428,J0C, 1992，57，7274 中記載了樟腦磺酰胺環(huán)氧化合物(如樟腦磺 嗪等)的結構、反應條件等方面的改良優(yōu)化技術成果，使得樟腦磺酰胺環(huán)氧化合物的適用范圍更為廣泛有效，并為Davis氧化劑(即樟腦磺酰胺環(huán)氧化合物)在硫醚的不對稱氧化反應中的成功應用并為其立體選擇性地用于制備手性亞砜類質子泵抑制劑指明了方向。然而，研究中發(fā)現(xiàn)，采用Davis氧化劑直接氧化硫醚類化合物制備手性亞砜類質子泵抑制劑的方法存在立體選擇性低(僅12. 3%)、收率低(僅12%)等缺陷，而且，改變反應溶劑時會使反應產(chǎn)物的絕對構型發(fā)生改變，使得這一方法的應用受到很大限制。因此，研究高效、安全、立體選擇性地手性亞砜類質子泵抑制劑的制備方法勢在必行。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，在反應溫度-20 0C-IOO °C條件下，將結構如式I所示的手性樟腦磺 嗪類化合物與結構如式 II所示的咪唑硫醚類化合物的復合物溶解于適當溶劑中進行氧化反應，即得，
權利要求
1. 一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，在反應溫度-20 0C-IOO °c條件下，將結構如式I所示的手性樟腦磺 嗪類化合物與結構如式II所示的咪唑硫醚類化合物的復合物溶解于溶劑中進行氧化反應，即得，
2.根據(jù)權利要求1所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為0 °C-10°e。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的溶劑選自水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、甲苯、 乙苯的任一種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的咪唑硫醚類化合物的復合物的制備方法包括下述步驟，在-20 0C-IOO 0C條件下，將咪唑硫醚類化合物與化合物B溶解于溶劑中進行反應，即得，其中，所述溶劑選自水、商代烴類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、酰胺類溶劑的任一種或兩種以上的組合，所述的化合物B選自選自分子篩、硅膠、無機堿、有機堿的任一種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，反應中咪唑硫醚類化合物的復合物與手性樟腦磺 嗪類化合物的用量摩爾比為1: 0. 5 - 1: 5。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，還包括手性亞砜類質子泵抑制劑的純化，所述純化包括如下步驟在式I所示的手性樟腦磺 嗪類化合物與式II所示的咪唑硫醚類化合物的復合物完成氧化反應后的反應溶液中加入酸堿調節(jié)劑，調節(jié)其PH值至7-10，有機溶劑萃取，取有機溶劑萃取液，脫水劑干燥后，濃縮，重結晶，即得。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述酸堿調節(jié)劑選自酸或緩沖溶液的任一種或其組合。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸等的任一種或兩種以上的組合。
9.根據(jù)權利要求7所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的緩沖溶液選自磷酸二氫鉀-氫氧化鈉緩沖溶液、硼酸-氯化鉀-氫氧化鈉緩沖溶液、氯化銨-氨水緩沖溶液、硼酸-氯化鉀-氫氧化鈉緩沖溶液的任一種或兩種以上的組合。
10.根據(jù)權利要求1所述的一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的手性亞砜類質子泵抑制劑的可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽的任一種或兩種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手性亞砜類質子泵抑制劑或其可藥用鹽的制備方法所述的制備方法包括下述步驟在-20oC-100oC條件下，將結構如式Ⅰ所示的手性樟腦磺啞嗪類化合物與結構如式Ⅱ所示的咪唑硫醚類化合物的復合物溶解于適當溶劑中進行氧化反應，即得。
文檔編號C07B53/00GK102432412SQ201110333228
公開日2012年5月2日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權日2011年10月28日
發(fā)明者關文捷, 張善軍, 肖林, 郭瑞, 高建 申請人:成都欣捷高新技術開發(fā)有限公司