專利名稱：一種制備厄他培南中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備碳青霉烯類抗生素中間體的方法，具體涉及ー種制備厄他培南中間體的方法。
背景技術(shù)：
厄他培南(ertapenem,如式I所示)是ー種具有廣譜抗菌性能的碳青霉烯類抗生素，由默克公司和阿斯利康公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為(4R，5R，6S)-3-[ (3S，5S)-5-[ (3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(IR)-I-羥こ基]-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲酸，具體結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種通式PE所示的厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽先在化合物R3P存在下反應(yīng)，再在堿存在下與式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑A選自N，N- ニ甲基甲酰胺、N, N- ニ甲基こ酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-こ基吡咯烷酮、ニ甲亞砜、こ腈中的ー種或多種；所述堿選自三こ胺、ニこ胺、ニ異丙基こ基胺、ニ異丙基胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶環(huán)上具有取代基的取代吡啶中的ー種或多種，優(yōu)選為四甲基胍和4-N，N- ニ甲氨基吡啶的混合體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述式(IV)所示的碳青霉烯母核與式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽的摩爾比為I O. 45 O. 65，優(yōu)選 I : 0.55-0.6; 優(yōu)選地，所述化合物R3P與式(IV)碳青霉烯母核的摩爾比為O. 95 I. 4 1，優(yōu)選I.O I. 2 I ； 優(yōu)選地，所述堿與式(IV)碳青霉烯母核的摩爾比為3 4. 5 1，優(yōu)選3. 5 4 I ； 優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑A與式(IV)碳青霉烯母核的體積/重量比為5 10 I ； 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為-60 0°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)完成后，酸化反應(yīng)液，所述酸選自冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸ニ氫鉀、磷酸ニ氫鈉、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、こニ酸、三氟こ酸中的ー種或多種，更優(yōu)選為冰醋酸和/或磷酸ニ氫鉀； 進(jìn)ー步優(yōu)選地，還包括和/或抽濾或離心分離所得反應(yīng)沉淀，得到式PE所示的厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 1)制備式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽； 2)將式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽置于包含化合物R3P的有機(jī)溶劑A中進(jìn)行反應(yīng)，再將堿和上述反應(yīng)產(chǎn)物與式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP混合進(jìn)行反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中制備式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽包括將式ES所示的厄他培南側(cè)鏈或其藥物可接受的鹽在氧化劑存在下反應(yīng)，得到式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化劑選自氧氣、空氣、有機(jī)過(guò)酸、H2O2、濃硫酸中的ー種或多種，優(yōu)選為氧氣或空氣； 優(yōu)選地，所述反應(yīng)中還加入催化劑，所述催化劑選自三氯化鐵、氯化亞鐵、溴化亞鐵、碘化亞鐵，優(yōu)選為氯化亞鐵； 優(yōu)選地，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑B、堿存在下進(jìn)行； 所述溶劑B選自N，N- ニ甲基甲酰胺、N, N- ニ甲基こ酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-こ基吡咯烷酮、ニ甲亞砜、甲醇、こ醇、水中的ー種或多種； 所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三こ胺、ニこ胺，ニ異丙胺、ニ異丙基こ胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶環(huán)上具有取代基的取代吡啶中的ー種或多種； 所述反應(yīng)溫度為O 30°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)完畢后，加入酸，調(diào)節(jié)pH為酸性，析出固體，過(guò)濾得到式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽，其中所述酸選自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的ー種或幾種；或者將過(guò)濾得到的式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈ニ聚體或其藥物可接受的鹽再進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑選自水、こ醇、甲醇、冰こ酸的一種或多種的混合物。
10.一種下列通式PEa所示的厄他培南中間體鹽酸鹽的制備方法，
全文摘要
本發(fā)明提供一種厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明提供的方法包括將厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽在化合物R3P、堿存在下與碳青霉烯母核通過(guò)縮合反應(yīng)來(lái)制備厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽。本發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)活性高，速度快，在工業(yè)生產(chǎn)中可以縮短工時(shí)，降低成本，同時(shí)避開(kāi)了使用易吸潮、易氧化、性質(zhì)不穩(wěn)定、保存不易的厄他培南側(cè)鏈ES’，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D477/06GK102690267SQ20111034118
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月2日
發(fā)明者任鵬, 明守鋒, 李偉, 范進(jìn)偉, 郭靖寧, 陳崇洪 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司, 深圳市海濱制藥有限公司