專利名稱：1-(3-溴-2-d-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)制藥結(jié)晶方法，具體地說是一種卡托普利中間體1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
卡托普利是一種歷史悠久的降血壓老藥，具有起效快，降壓平穩(wěn)，遠期療效突出，價格低廉的優(yōu)點，能為國內(nèi)眾多病人所接受，也是臨床醫(yī)生的首選藥品之一，適用于治療各種類型的高血壓，同時，對心力衰竭和糖尿病，腎病也有良好的治療效果。雖然卡托普利從上市至今已有三十多年的，但由于其特殊療效，依然是臨床上治療高血壓的首選藥物。目前關(guān)于卡托普利中間體1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法，國內(nèi)沒有專利報道，只有少許相關(guān)文獻，如劉仁涌等報道了采用乙酸乙酯-正己烷對1-(3-溴-2-0-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸濃縮物進行重結(jié)晶[參見1.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1997，4]，該方法需用有機溶劑進行重結(jié)晶，因此既不環(huán)保也不利于降低成本；周群和陳潔等分別報道了 D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水拆分方法[參見2.周群，樊學(xué)忠，張倩，柳恒，宋新潮.卡托普利中間體的制備工藝改進.應(yīng)用化工，2009，11 ;參見3.陳潔.3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的結(jié)晶體拆分工藝改進.齊魯藥事，2005，I]，這種方法是通過傳統(tǒng)硫代乙酸路線得到的中間體，該方法產(chǎn)率低，操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有的1-(3-溴-2-0_甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法，都是通過使用有機溶劑進行重結(jié)晶，既不利于環(huán)保，也不利于降低成本，無法很好地提高卡托普利在市場中的競爭力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶新方法，這種方法操作簡單，原料價格低廉，來源廣泛，又無污染，且收率高于現(xiàn)有文獻的報道。本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法包括以下工藝步驟:a.濃縮:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷_2_羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物；b.重結(jié)晶:將步驟a中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結(jié)晶；c.過濾:將步驟b中所得固液過濾；d.干燥:將步驟c中所得濾渣干燥，即得1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶產(chǎn)品。 上述步驟b中，所述溶解指濃縮物與蒸餾水在15 30°C下攪拌溶解，濃縮物與蒸餾水的重量比為:1: 1.5 2.5;所述重結(jié)晶指溶解物在溫度為4°C時靜置I小時。
上述在步驟d中，干燥溫度為40 45°C，。本發(fā)明將所得1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸濃縮物用蒸餾水在15 30°C下攪拌溶解(濃縮物與蒸餾水的重量比為1: 1.5 2.5)，然后在4°C靜置I小時重結(jié)晶，過濾，收集固體于40 45 °C下烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸重結(jié)晶產(chǎn)品，該產(chǎn)品的熔點(m.p.):113 115°C，比旋光度[a]D2°= -101.6° (c= 1，乙醇)，都符合文獻報道的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸的參數(shù)[文獻(參見1.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，1997，4)m.p.112 115，[ a ]D20 =-94.1 95.4。(c = 1，乙醇)]。本發(fā)明提供的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸重結(jié)晶方法，克服了現(xiàn)有工藝由有機溶劑所帶來環(huán)境污染的不足，具有原材料簡單，方法簡便易行，工藝操作方便等優(yōu)點，經(jīng)比對，該方法重結(jié)晶所得產(chǎn)品即為1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸。本發(fā)明工藝有如下顯著優(yōu)點: (I)采用蒸餾水作為重結(jié)晶溶劑，既環(huán)保又降低了成本；(2)重結(jié)晶時間短且徹底，所得重結(jié)晶母液中幾乎已無1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸產(chǎn)品。采用1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法生產(chǎn)成本低，無毒無污染，簡便可行，符合綠色生產(chǎn)工藝的要求。
具體實施例方式下面結(jié)合本發(fā)明提供的技術(shù)方案說明該發(fā)明的實施方法，但其并不代表本發(fā)明的唯一實施方式:實施例1:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物113.5g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水210mL，在4°C溫度靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸固體產(chǎn)品 112.5g，熔點(m.p.):113 115。。，[a]D20 = -101.6。(c = 1，乙醇)。實施例2:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶齊U，得到濃縮物258.3g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水400mL，4°C靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸固體產(chǎn)品 252.7g，熔點(m.p.):112 114°C，[a]D20 = -99.6° (c = 1，乙醇)。實施例3:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶齊U，得到濃縮物431.8g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水1000mL，4°C靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸固體產(chǎn)品 430.2g，熔點(m.p.):112 115°C，[a]D20 = -102.2° (c = 1，乙醇)。
權(quán)利要求
1.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法，其特征在于包括以下工藝步驟: a.濃縮:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?卩比咯燒-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物； b.重結(jié)晶:將步驟a中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結(jié)晶； c.過濾:將步驟b中所得固液過濾； d.干燥:將步驟c中所得濾渣干燥，即為1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法，其特征在于，在步驟b中，所述溶解指濃縮物與蒸餾水在15-30°C下攪拌溶解，濃縮物與蒸餾水的重量比為1: 1.5-2.5;所述重結(jié)晶是指溶解物在溫度為4°C時靜置I小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法，其特征在 于 ，在步驟d中，干燥溫度為40-45°C。
全文摘要
一種1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶方法包括以下工藝步驟a.濃縮將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物；B.重結(jié)晶將步驟中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結(jié)晶；c.過濾將步驟b中所得固液過濾；d.干燥將步驟c中所得濾渣干燥，即得1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸的重結(jié)晶產(chǎn)品。本發(fā)明采用一次蒸餾水作為重結(jié)晶溶劑，重結(jié)晶時間短且徹底，所得重結(jié)晶母液中幾乎已無1-(3-溴-2-D-甲基丙?；?吡咯烷-2-羧酸產(chǎn)品。
文檔編號C07D207/16GK103086939SQ201110349068
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者李海玲, 張曉利, 楊真, 付林, 徐勇, 高中洪 申請人:華中藥業(yè)股份有限公司, 華中科技大學(xué)